O conjugado anticorpo-fármaco dirigido pelo antígeno 2 da superfície celular do trofoblasto (TROP2) (ADC) é um agente anticâncer promissor que tem mostrado notável eficácia em várias doenças malignas. No entanto, no câncer de pulmão, dois ensaios de fase 3 sobre Trop2-ADCs em pacientes não selecionados com câncer de pulmão de células não pequenas avançadas (NSCLC) falharam. O sacituzumab tirumotecano (Sac-TMT) é um novo ADC dirigido por Trop2. Aqui, relatamos a eficácia e segurança do Sac-TMT em NSCLC avançado previamente tratado, com ou sem ativação de mutações de EGFR dos estudos de fase 1/2 KL264-01 e SKB264-II-08 de fase 2. O defeito primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR). KL264-01 registrou NSCLC do tipo selvagem e EGFR mutante (n = 43). A ORR confirmada foi de 40% (17 de 43; intervalo de confiança (IC) de 95%, 25-56). A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 6,2 meses (IC 95%, 5,3-11,3). Análises de subgrupos post-hoc encontraram melhores resultados no subconjunto mutante de EGFR (22 de 43, 51%) com uma ORR confirmada de 55% (12 de 22) e PFS mediana de 11,1 meses. Essas descobertas foram apoiadas de forma independente pelos resultados do SKB264-II-08, onde o SAC-TMT levou à confirmação de ORR de 34% (22 de 64; IC 95%, 23-47) e PFS mediana de 9,3 meses (IC 95%, 7,6-11,4) em 64 pacientes com NSCLC mutante do EGFR. Para um total de 107 pacientes que receberam Sac-TMT, os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento foram toxicidades hematológicas. Diarreia (4%) e doença pulmonar intersticial (1%) foram incomuns. A exploração de mecanismos potenciais revelou que a presença da mutação EGFR aumentou substancialmente a internalização e a atividade do Sac-TMT in vitro. No geral, o Sac-TMT mostrou atividade encorajadora de agente único e tolerabilidade gerenciável em NSCLC avançado previamente tratado com mutações EGFR. Estudos randomizados de fase 3 em pacientes sem tratamento prévio e previamente tratados com NSCLC mutante no EGFR estão em andamento. Identificadores ClinicalTrials.gov: NCT04152499, NCT05631262.