Antecedentes: As terapias atuais oferecem benefícios limitados para pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático metastático (mPDAC) previamente tratados. A ativação aberrante da via RAS é o principal impulsionador do PDAC, com mutações oncogênicas do RAS presentes em mais de 90% dos casos. O daraxonrasib é um inibidor oral multisseletivo e tricomplexo do estado ativo ligado ao trifosfato de guanosina do RAS mutante e selvagem.

Métodos: Neste estudo internacional, aberto e randomizado de fase 3, designamos aleatoriamente pacientes com mPDAC previamente tratados para receber daraxonrasib ou quimioterapia de escolha do investigador. Os dois desfechos primários foram a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão na subpopulação de pacientes com mutações RAS G12 (a população RAS G12). Os principais defeitos secundários incluíram sobrevida geral e sobrevida livre de progressão na população geral (que incluiu pacientes com mutações RAS G12, G13 ou Q61 ou sem nenhuma mutação RAS identificada) e resposta objetiva e qualidade de vida relacionada pelo paciente no RAS G12 e nas populações em geral. A segurança também foi avaliada.

Resultados: Um total de 500 pacientes, incluindo 91,8% com mutações RAS G12, foram aleatoriamente designados para receber daraxonrasib (248 pacientes) ou quimioterapia (252 pacientes). A sobrevida global mediana na população RAS G12 foi de 13,2 meses com daraxonrasib e 6,6 meses com quimioterapia, e a sobrevida global mediana na população geral foi de 13,2 meses e 6,7 meses, respectivamente; a taxa de risco foi de 0,40 em ambas as populações (P<0,001). A sobrevida livre de progressão mediana na população RAS G12 foi de 7,3 meses com daraxonrasib e 3,5 meses com quimioterapia, e na população geral foi de 7,2 meses e 3,6 meses, respectivamente; as razões de risco foram de 0,45 e 0,49, respectivamente (P<0,001 para ambas as comparações). Eventos adversos que ocorreram após o início do tratamento foram relacionados em todos os pacientes do grupo de daraxonrasib e em 97,7% daqueles no grupo de quimioterapia; a incidência de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 61,8% e 69,6%, respectivamente. Eventos adversos relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação do tratamento ocorreram em 1,2% dos pacientes no grupo de daraxonrasib e em 11,2% daqueles no grupo de quimioterapia.

Conclusões: Entre os pacientes com MpDAC previamente tratados, o tratamento com daraxonrasib levou a uma sobrevida global significativamente maior e sobrevida livre de progressão do que a quimioterapia. (Financiado pela Revolution Medicines; número RASolute 302 ClinicalTrials.gov, NCT06625320.).

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Daraxonrasib ou quimioterapia no câncer pancreático metastático previamente tratado

Daraxonrasib ou quimioterapia no câncer pancreático metastático previamente tratado

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