A encefalopatia traumática crônica (CTE) é uma doença neurodegenerativa causada por impactos repetitivos na cabeça (RHI). No entanto, indivíduos com exposição semelhante ao RHI podem apresentar patologias diferentes, sugerindo um papel na variação genética. Uma variante de risco comum da Proteína Transmembranar 106B (TMEM106B) está associada a uma maior gravidade da CTE, embora seu mecanismo permaneça obscuro. Para determinar se o TMEM106B altera a resposta inflamatória à patologia na CTE, examinamos associações entre microglia, via imunohistoquímica, e citocinas inflamatórias, via imunoensaio, em doadores de cérebro com CTE com e sem o genótipo de risco (rs3173615). Analisamos 323 doadores de cérebro expostos ao RHI: 55 sem patologia (controles) e 268 com CTE. Os < = 65 and > modelos de regressão testaram associações entre o risco de TMEM106B e a presença de CTE, estágio de CTE, TDP-43 e demência em pessoas com 65 anos de idade. Dentro de um subconjunto de 122 doadores de cérebro, examinamos associações entre micróglia, citocinas e patologia estratificada pelo genótipo TMEM106B. Entre doadores com mais de 65 anos, o genótipo de risco TMEM106B foi associado ao aumento do estágio CTE (OR = 2.748 [IC 95% 1.183-6.383], p = 0,019), comparável ao efeito de praticar > 8 anos de esportes de contato e com maiores chances de ter inclusões de TDP-43 (OR = 3.649 [IC 95% 1.278-10.422], p = 0,016). Em doadores < = 65, o risco de TMEM106B foi associado a maiores chances de demência (OR = 6.912 [IC 95% 2.015-23.705], p = 0,002). A variação do gene TMEM106B teve um efeito significativo nas associações entre marcadores inflamatórios e patologias relacionadas à CTE. No genótipo protetor, a IL-8 e a IL-6 demonstraram associações positivas com a patologia CD68, TREM2 e tau no córtex pré-frontal dorsolateral. No genótipo de risco, IFN-γ, IL-4, TNF-α, TNF-β e IL-10 demonstraram associações negativas com TREM2 (p's < 0,05), e TNF-α foi associado negativamente com tau cortical (p = 0,003). Esses resultados sugerem que a produção microglial de citocinas associadas ao TREM2 e sua associação com a patologia é aberrante no genótipo de risco TMEM106B em CTE. No geral, o TMEM106B rs3173615 está associado a um risco aumentado de desenvolver patologia de CTE e TDP-43 em estágio superior, potencialmente por meio de ativação microglial prejudicada e produção aberrante de citocinas.

Palavras-chave: CTE; Citocinas; Microglia; Neuropatologia; RHI; TMEM106B.

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A variação genética no TMEM106B altera a ativação microglial e as respostas de citocinas na encefalopatia traumática crônica

A variação genética no TMEM106B altera a ativação microglial e as respostas de citocinas na encefalopatia traumática crônica

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