A neuroinflamação contribui para a perda de neurônios dopaminérgicos e disfunções motoras na doença de Parkinson (DP). Como o metabolismo celular regula a neuroinflamação modulando as modificações epigenéticas é amplamente desconhecido. Neste estudo, descobrimos que a expressão da fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), que catalisa a primeira etapa da via de síntese de serina de novo, foi expressa principalmente em astrócitos e a injeção de l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) desencadeou a regulação positiva de PHGDH em astrócitos na substância negra. A inibição ou eliminação do PHGDH reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias em astrócitos primários após a estimulação de LPS (lipopolissacarídeo), que não foi devido à supressão da transdução da sinalização inflamatória. Mecanicamente, o PHGDH promove a transcrição de citocinas pró-inflamatórias ao sustentar o acúmulo de dinucleotídeo nicotinamida adenina (NADH) para facilitar a acetilação das histonas dos promotores de citocinas. Além disso, a resposta inflamatória induzida pela inibição de PHGDH diminuiu a neurotoxicidade in vitro e aliviou a neuroinflamação e neurotoxicidade mediadas por astrócitos em um modelo de camundongos MPTP. Este estudo revela o papel e o mecanismo da síntese de serina mediada por PHGDH na promoção da resposta inflamatória de astrócitos, que pode fornecer um alvo potencial para doenças neurológicas envolvendo neuroinflamação.