ARID1A, um componente do complexo supressor tumoral SWI/SNF, é frequentemente mutado em cânceres colorretais (CRC). Aqui, verifica-se que o CRC com mutações simultâneas ARID1A/TP53 é altamente sensível aos inibidores de WEE1. A deficiência de ARID1A promoveu o acúmulo de alças R, levando ao estresse de replicação. Esse estresse, combinado com a perda dos controles dos pontos de verificação G1/S e G2/M devido à disfunção de P53 e WEE1, resultou em danos substanciais ao DNA. Por meio do sequenciamento de acessibilidade à cromatina, ainda é revelado que a perda de ARID1A prejudicou a transcrição de ATF3, exacerbando assim os danos ao DNA induzidos pelo inibidor WEE1 e a morte celular. Esta evidência pré-clínica é apoiada por um estudo de fase 1b/2 de terapia baseada em inibidores WEE1 em pacientes com CCR metastático (NCT06363552), em que um paciente portador de mutações simultâneas ARID1A/TP53 alcançou a regressão da lesão hepática. Além disso, por meio do teste noturno CRISPR, descobrimos que o bloqueio simultâneo de AKT aumentou significativamente os efeitos antitumorais do inibidor WEE1. Em conclusão, a inibição de WEE1 oferece uma estratégia terapêutica promissora para o mutante CRC concomitante ao ARID1A/TP53.

Palavras-chave: ; reparo de danos ao DNA; R‐loop; inibidores de WEE1; câncer colorretal.

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Visando WEE1 no câncer colorretal mutante concomitante ARID1A/TP53, explorando o acúmulo de RLoop e as deficiências de reparo de DNA

Visando WEE1 no câncer colorretal mutante concomitante ARID1A/TP53, explorando o acúmulo de RLoop e as deficiências de reparo de DNA

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