Histórico: O Vepdegestrant é um degradador do receptor de estrogênio (ER) quimera oral direcionado à proteólise (PROTAC) que aproveita diretamente o sistema ubiquitina-proteassoma.
Métodos: Neste estudo de fase 3, aberto e randomizado, inscrevemos pacientes com câncer de mama avançado ER-positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano dependente 2 (HER2) -negativo que haviam recebido uma linha anterior de terapia com inibidores de linha quinase 4 e 6 mais uma terapia endócrica terapia endócrina (e até uma linha adicional de terapia endócrina). Os pacientes foram designados aleatoriamente na proporção de 1:1 para receber vepdegestrant na dose de 200 mg por via oral uma vez ao dia de cada ciclo de 28 dias ou fulvestrant na dose de 500 mg, administrado por via intramuscular, no dia 1 e no dia 15 do ciclo 1 e no dia 1 dos ciclos subsequentes, com randomização estratificada de acordo com o status da mutação ESR1 e presença ou ausência de doença visceral. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão, avaliada por uma revisão central independente cega entre os pacientes com mutações ESR1 e entre todos os pacientes submetidos à randomização. A sobrevida livre de progressão foi estimada com métodos de Kaplan-Meier e taxas de risco com um modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox.
Resultados: Um total de 624 pacientes foram submetidos à randomização; 313 foram designados para receber vepdegestrant e 311 para receber fulvestrant. Entre os 270 pacientes com mutações ESR1, a sobrevida livre de progressão média foi de 5,0 meses (intervalo de confiança de 95% [CI], 3,7 a 7,4) com vepdegestrant e 2,1 meses (IC 95%, 1,9 a 3,5) com fulvestrant (razão de risco, 0,58 [IC 95%, 0,43 a 0,78]; P<0,001). Entre todos os pacientes, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,8 meses (IC 95%, 3,7 a 5,3) com vepdegestrant e 3,6 meses (IC 95%, 2,6 a 4,0) com fulvestrant (razão de risco, 0,83 [IC 95%, 0,69 a 1,01]; P = 0,07). Eventos adversos de grau 3 ou superior ocorreram em 23,4% dos pacientes no grupo vepdegestrante e em 17,6% dos pacientes no grupo fulvestrante. Os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 2,9% e 0,7% dos pacientes, respectivamente.
Conclusões: Entre pacientes com câncer de mama avançado ER-positivo e HER2-negativo, o vepdegestrant foi associado a uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa do que o fulvestrant no subgrupo com mutações ESR1, mas não na população total de pacientes. (Financiado pela Pfizer e pelo receptor de estrogênio Arvinas; número VERITAC-2 ClinicalTrials.gov, NCT05654623.).
