Objetivo: O RAPGEF2 codifica um fator de troca de nucleotídeos de guanina (GEF) que ativa pequenas GTPases e não foi associado a um distúrbio mendeliano. O RAPGEF2 é altamente intolerante às variantes de perda de função. Relatamos cinco variantes heterozigotas de novo no RAPGEF2 em indivíduos não relacionados com atraso no desenvolvimento, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, epilepsia, características dismórficas ou outras manifestações. Usamos um modelo de Drosophila para avaliar o impacto funcional das variantes humanas identificadas.

Métodos: Geramos um alelo nulo Kozak-gal4 do ortologo Drosophila de RAPGEF2, PDZ-GEF, e usamos o alelo para determinar o padrão de expressão gênica, bem como os fenótipos LoF. Expressamos a referência e a variante RAPGEF2 no contexto mutante PDZ-GEF para conduzir estudos de “humanização”.

Resultados: Nossos experimentos mostram que o PDZ-GEF é expresso no sistema nervoso central. A perda de PDZ-GEF leva a graves defeitos de locomoção, estabilidade microtubular aberrante nos axônios dos neurônios motores e crescimento excessivo sináptico nas junções neuromusculares em larvas de terceiro ínstar. Animais mutantes são letais em vários estágios de desenvolvimento. É importante ressaltar que os fenótipos de neurodesenvolvimento podem ser resgatados pela expressão do cDNA de referência RAPGEF2 humano, mas não por nenhuma das variantes.

Conclusão: Nossas descobertas fornecem evidências funcionais de que as variantes do RAPGEF2 testadas são alelos LoF e que as variantes do RAPGEF2 estão associadas a um transtorno do neurodesenvolvimento.

Palavras-chave: PDZ-GEF; RAPGEF2; atraso global de desenvolvimento; estabilidade de microtúbulos; supercrescimento sináptico.

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Variantes heterozigotas raras de novo no RAPGEF2 estão associadas a um transtorno do neurodesenvolvimento

Variantes heterozigotas raras de novo no RAPGEF2 estão associadas a um transtorno do neurodesenvolvimento

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