A metástase cerebral ocorre em até 40% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Existe uma considerável heterogeneidade genômica entre o tumor pulmonar primário e a respectiva metástase cerebral; no entanto, a identidade dos genes capazes de conduzir a metástase cerebral não é completamente compreendida. Aqui, realizamos uma tela de ativação CRISPR in vivo em todo o genoma para identificar os fatores moleculares da metástase cerebral a partir de um modelo de xenoenxerto ortotópico derivado de um paciente com NSCLC. Descobrimos que a ativação da expressão da beta-secretase 1 associada à doença de Alzheimer (BACE1) levou a um aumento substancial nas metástases cerebrais. Além disso, a inibição genética e farmacológica da BACE1 bloqueou a metástase cerebral do NSCLC. Mecanicamente, identificamos que o BACE1 atua por meio do receptor do fator de crescimento epidêmico para conduzir esse fenótipo metastático. Juntos, nossos dados destacam o poder da triagem de ativação do CRISPR in vivo para revelar os fatores moleculares e os potenciais alvos terapêuticos da metástase cerebral do NSCLC.