Introdução: O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primário mais agressivo, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 4-7% e sobrevida média de 12-18 meses, apesar dos avanços do tratamento. Seu perfil genético complexo e seu microambiente imunossupressor ressaltam a necessidade urgente de identificar novos alvos terapêuticos.
Métodos: Conduzimos um estudo multiômico integrativo combinando bioinformática, transcriptômica, proteômica e randomização mendeliana (MR). A análise de expressão gênica diferencial foi realizada entre GBM e tecidos normais, seguida pela interseção de genes diferencialmente expressos (DEGs) com conjuntos de dados eQTL e pQTL. Genes sobrepostos foram empregados como variáveis instrumentais em análise de RM com GBM como resultado. Os resultados foram validados usando o método de randomização mendeliana baseado em dados resumidos (SMR) e dados PQTl da coorte UKB-PPP. As análises de ressonância magnética em duas etapas exploraram os efeitos mediadores das células imunes, metabólitos do líquido cefalorraquidiano e metabólitos plasmáticos. Além disso, experimentos in vitro e análises de interação entre fármacos e genes validaram as funções biológicas e o potencial terapêutico.
Resultado: LGALS9 e SELL exibiram associações causais significativas com risco elevado de GBM. Análises de ressonância magnética em duas etapas elucidaram seus mecanismos: LGALS9 promove GBM via CD3 em células T reguladoras CD39+ em repouso (mediando 7% do efeito), enquanto SELL atua por meio do metabólito X-22 162 do líquido cefalorraquidiano (mediando 16% do efeito). Estudos in vitro confirmaram que LGALS9 e SELL aumentam a proliferação, migração e invasão de células GBM, com análises de drogas e docking molecular identificando compostos promissores, como o meclofenamato, visando o SELL.
Conclusão: Este estudo pioneiro integra dados multiômicos com a metodologia MR na pesquisa de GBM, fornecendo evidências robustas dos papéis causais de LGALS9 e SELL e esclarecendo suas vias mecanísticas. Validadas por meio de experimentos funcionais e avaliações de medicabilidade, essas descobertas destacam alvos terapêuticos acionáveis e biomarcadores prognósticos para o avanço do tratamento com GBM.
Palavras-chave: GBM; expressão genética diferencial; randomização mendeliana; alvos terapêuticos.
