A depressão maior é caracterizada por uma série de experiências negativas, incluindo desesperança e anedonia. Nossa hipótese é que a inibição de experiências negativas ou aversão pode gerar ação antidepressiva. Para testar diretamente essa hipótese, realizamos exames comportamentais multimodais em camundongos machos e identificamos neurônios que expressam somatostatina (SST) na região X (HBX) entre a habênula lateral e medial como um tipo específico de neurônio antidepressivo. A modulação da atividade neuronal SST regula dinamicamente a indução e o alívio de antidepressivos. Também exploramos a base do circuito para codificar essas modulações usando gravações de unidade única. Descobrimos que os neurônios SST recebem entradas sinápticas inibitórias diretamente dos neurônios que expressam colecistocinina no núcleo do leito da estria terminal e projetam terminais de axônios excitatórios em neurônios que expressam proencefalina no núcleo interpeduncular. Este estudo revela um circuito específico do tipo celular dos neurônios SST no HBX que codifica a ação antidepressiva, e o controle do circuito pode contribuir para melhorar o bem-estar.