Importância: Em estudos anteriores de monoterapia em pacientes com hipertensão, doses únicas subcutâneas de zilebesiran, uma terapêutica experimental de interferência de RNA, reduziram os níveis séricos de angiotensinogênio e a pressão arterial sistólica (PAS) aos 3 e 6 meses.
Objetivo: Avaliar a eficácia e segurança do zilebesiran versus placebo quando adicionado a um medicamento anti-hipertensivo padrão.
Design, cenário e participantes: Este estudo de fase 2, randomizado, prospectivo e duplo-cego envolveu adultos com hipertensão não controlada em 150 locais em 8 países entre janeiro de 2022 e junho de 2023. A data final de acompanhamento foi 11 de dezembro de 2023 e as análises foram realizadas em 1º de março de 2024.
Intervenções: Os pacientes elegíveis foram inicialmente randomizados em coortes para receber tratamento inicial aberto por menos 4 semanas com indapamida 2,5 mg, amlodipina 5 mg ou olmesartan 40 mg (randomização 4:7:10), cada um administrado uma ao dia. Dentro das coortes, pacientes aderentes com PA ambulatorial média de 24 horas de 130 mm Hg a 160 mm Hg foram posteriormente randomizados (1:1) para tratamento cego adicional para receber doses subcutâneas únicas de 600 mg de zilebesiran ou placebo correspondente.
Principais resultados e medidas: O desfecho primário em cada coorte foi a diferença entre zilebesiran e placebo na mudança em relação à linha de base na PA ambulatorial média de 24 horas em 3 meses.
Resultados: De 1491 pacientes que entraram na fase de tratamento, 663 (130 recebendo indapamida, 240 recebendo amlodipina e 293 recebendo olmesartan) foram randomizados para receber zilebesiran (n = 332) ou placebo (n = 331)))))))))))))))))))))))). A diferença média de mínimos quadrados entre zilebesiran e placebo na alteração da linha de base para 3 meses na PA ambulatorial média de 24 horas foi de -12,1 mm Hg (IC 95%, -16,5 a -7,6; P < 0,001) para indapamida, -9,7 mm Hg (IC 95%, -12,9 a -6,6; P < 0,001) para amlodipina e -4,5 mm Hg (IC de 95%, -8,2 a -0,8; P = 0,02) para olmesartan. Em todas as coortes, mais pacientes que receberam zilebesiran do que placebo apresentaram hipercalemia (18 [5,5%] versus 6 [1,8%]), hipotensão (14 [4,3%] versus 7 [2,1%]) e insuficiência renal aguda (16 [4,9%] versus 5 [1,5%]), mas a maioria dos episódios foi leve e resolvida sem intervenção médica.
Conclusões e relevância: Em pacientes com hipertensão não controlada, apesar do tratamento com indapamida, amlodipina ou olmesartan, a adição de zilebesiran em dose única resultou em reduções significativas da PA em comparação com o placebo aos 3 meses, com baixas taxas de eventos adversos graves.
Registro do estudo: ClinicalTrials.gov Identificador: NCT05103332.
