Antecedentes: Durante o curso da esclerose múltipla, pode ocorrer comprometimento neurológico gradualmente progressivo, o que tem sido chamado de acúmulo de deficiência. As terapias modificadoras da doença atual para a esclerose múltipla têm efeitos limitados no acúmulo de incapacidades não relacionadas a recidivas, que se acredita serem parcialmente causadas por neuroinflamação crônica e não resolvida no sistema nervoso central. O tolebrutinib é um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton, penetrante no cérebro, que tem como alvo as células mieloides (incluindo a microglia) e as células B na periferia e no sistema nervoso central. Não há tratamentos aprovados para a esclerose múltipla progressiva secundária não recidivante.
Métodos: Em um estudo de fase 3, duplo-cego, controlado por placebo e conduzido por eventos, designamos aleatoriamente participantes com esclerose múltipla progressiva secundária não recidivante, em uma proporção de 2:1, para receber tolebrutinibe (60 mg uma vez))))))))))))))))) ao dia) ou placebo correspondente. O desfecho primário foi a confirmação da progressão da deficiência que foi sustentada por pelo menos 6 meses, avaliada em uma análise de tempo até o evento.
Resultados: Um total de 1131 participantes foram submetidos à randomização: 754 foram designados para receber tolebrutinibe e 377 para receber placebo. O acompanhamento médio foi de 133 semanas. Uma porcentagem menor de participantes no grupo tolebrutinibe do que no grupo placebo confirmou a progressão da incapacidade sustentada por pelo menos 6 meses (22,6% versus 30,7%; razão de risco, 0,69; intervalo de confiança de 95%, 0,55 a 0,88; P = 0,003). Eventos adversos graves ocorreram em 15,0% dos participantes do grupo tolebrutinibe e em 10,4% dos participantes do grupo placebo. Um total de 4,0% dos participantes do grupo tolebrutinibe e 1,6% dos grupos placebo tiveram aumentos nos níveis de alanina aminotransferase em mais de 3 vezes o limite superior da faixa normal.
Conclusões: Em participantes com esclerose múltipla progressiva secundária não recidivante, o risco de progressão da deficiência foi menor entre aqueles que receberam tratamento com tolebrutinibe do que entre aqueles que receberam placebo. (Financiado pela Sanofi; número HERCULES ClinicalTrials.gov, NCT04411641.).
