As mutações na ESR1 desempenham um papel crítico na resistência à terapia endócrina (ET) no câncer de mama metastático (MBC) para receptores de hormônios positivos (HR +) /HER2-. O teste de mutações ESR1 é essencial para orientar o tratamento com novos degradadores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs) oral, como elacestrant ou camizestrant. Embora a maioria dos estudos tenha utilizado a biópsia líquida (LB) para detecção de mutações, o papel da biópsia de tecido fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) neste contexto permanece obscuro. Neste estudo, analisamos um grupo de pacientes com HR + /HER2 - MBC que apresentaram resistência aos inibidores ET e CDK4/6. O sequenciamento de última geração (NGS) foi realizado em amostras de biópsia de FFPE obtidas de locais metastáticos no momento da progressão da doença. As mutações ESR1 foram detectadas em 24 dos 38 pacientes (63,2%), com p.D538G identificada em 10 pacientes (45,5%) e P.Y537S em 6 pacientes (27,2%) como as alterações mais frequentes. Um paciente exibiu mutações ESR1 duplas e uma fusão gênica ESR1-CCDC170 recorrente foi identificada, ressaltando a diversidade e a interação potencial de alterações genéticas que impulsionam a resistência no HR +/HER2- MBC. Notavelmente, as metástases pulmonares foram significativamente mais comuns em casos mutantes de ESR1 (8/24, 33,3%) em comparação com casos do tipo selvagem (1/14, 7,1%), enquanto as metástases hepáticas não mostraram diferença entre grupos mutantes (12/24, 50,0%) e selvagens (7/14, 50,0%). Comutações em vias acionáveis, particularmente PIK3CA, foram observadas em n = 10 tumores mutantes ESR1 (41,6%), destacando sua contribuição aos mecanismos de resistência e apresentando desafios significativos para a seleção do tratamento, pois essas alterações podem exigir terapias combinadas para atingir eficazmente várias vias de resistência. Este estudo apresenta novos insights sobre a prevalência e o significado clínico das mutações ESR1 no HR +/HER2- MBC, destacando a utilidade potencial das amostras de biópsia de FFPE como uma alternativa viável ou complementar ao LB para detecção de mutações, particularmente em ambientes com recursos limitados, onde o acesso à análise de ctDNA pode ser restrito.
Palavras-chave: mutações ESR1; inibidores de CDK4/6; resistência à terapia endócrina; biópsia de tecido FFPE; câncer de mama metastático (MBC); SERDs; ctDNA.
