Introdução: Distúrbios na síntese e degradação de proteínas desempenham um papel crucial em vários processos biológicos e patológicos. O adaptador de ligação ao substrato da ubiquitina ligase E3 SPOP (proteína POZ do tipo salpico) está substancialmente envolvido na progressão do câncer. O estudo tem como objetivo investigar a função biológica da SPOP na hipertrofia cardíaca e na insuficiência cardíaca.

Métodos: Geramos camundongos transgênicos e nocaute específicos para o coração para avaliar o papel funcional do SPOP na hipertrofia cardíaca induzida pela constrição aórtica transversal e na insuficiência cardíaca. Sequenciamento de RNA, proteômica e análise de espectrometria de massa de proteínas e múltiplas metodologias de biologia molecular foram empregadas para investigar sua função e mecanismos em camundongos hipertróficos cardíacos.

Resultados: SPOP foi significativamente regulado positivamente na insuficiência cardíaca humana, corações hipertróficos de camundongos e cardiomiócitos ventriculares de camundongos neonatais tratados com Ang II (angiotensina II). A SPOP induziu a expressão dos marcadores hipertróficos ANP (peptídeo natriurético atrial), BNP (peptídeo natriurético tipo B) e β-MHC (cadeia pesada de β-miosina), aumentando o tamanho dos cardiomiócitos, enquanto a deficiência de SPOP exibiu os efeitos opostos nos cardiomiócitos ventriculares hipertróficos de camundongos. Além disso, a superexpressão cardíaca específica de SPOP levou à hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca em camundongos. Em contraste, o nocaute cardíaco específico da SPOP atenuou marcadamente a hipertrofia cardíaca induzida pela constrição aórtica transversal e melhorou a insuficiência cardíaca. Paralelamente, o SPOP apresentou efeitos pró-hipertróficos, e a perda de função do SPOP resgatou substancialmente o fenótipo hipertrófico induzido por Ang II em cardiomiócitos ventriculares de camundongos neonatais. Mecanicamente, o SPOP é ativado transcricionalmente pelo p300 sob hipertrofia cardíaca, posteriormente interagindo e promovendo a degradação do TFEB (fator de transcrição EB) mediada pela ubiquitinação, independentemente de seu estado de fosforilação, um regulador chave para a transcrição da biogênese lisossomal e genes relacionados à autofagia, levando ao bloqueio da autofagia e ofagia, o que eventualmente causa hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca. A superexpressão do TFEB eliminou essas alterações induzidas pelo SPOP. Notavelmente, um inibidor específico da SPOP foi capaz de prevenir o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca.

Conclusões: SPOP é um fator prejudicial na hipertrofia cardíaca patológica por promover a degradação induzida pela ubiquitinação do TFEB, um regulador crítico da via autofagia-lisossômica. O direcionamento da SPOP representa uma estratégia terapêutica promissora para a insuficiência cardíaca relacionada à hipertrofia.

Palavras-chave: angiotensina II; autofagia; insuficiência cardíaca; hipertrofia; ubiquitinação.

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SPOP é um gatilho chave de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiência cardíaca

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