A eficácia da terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR) em tumores sólidos é limitada pela imunossupressão e heterogeneidade do antígeno^1-3. Para superar essas barreiras, células T CAR “blindadas”, que secretam citocinas pró-inflamatórias, foram desenvolvidas ⁴. No entanto, sua aplicação clínica tem sido limitada devido à toxicidade relacionada à expressão periférica do transgene blindado⁵. Aqui, desenvolvemos uma estratégia indireta do CRISPR que aproveita os mecanismos regulatórios dos genes endógenos para impulsionar a expressão do transgene de uma maneira localizada no tumor. Ao rastrear genes endógenos com expressão restrita ao tumor, identificamos os promotores NR4A2 e RGS16 como candidatos promissores para apoiar a entrega de citocinas como IL-12 e IL-2 diretamente no local do tumor, levando a uma maior eficácia antitumoral e sobrevivência a longo prazo de camundongos em modelos singênicos e xenogênicos. Este efeito foi concomitante com a melhoria da polifuncionalidade das células T CAR, ativação da imunidade antitumoral endógena e um perfil de segurança favorável, e foi aplicável em células T CAR de pacientes.