Nas fases avançadas da aterosclerose, a ruptura e a trombogênese de placas vulneráveis emergem como desencadeadores primários de eventos cardiovasculares agudos e fatalidades. Suspeita-se que infecções patogênicas, como a Porphyromonas gingivalis (Pg) associada à periodontite, aumentem os riscos de doença cardiovascular aterosclerótica, mas sua relação com a desestabilização da placa aterosclerótica permanece indefinida. Aqui, demonstramos que o nível de clusters PG-positivos se correlacionou positivamente com a razão entre a área do núcleo necrótico e a área total da placa aterosclerótica em amostras clínicas humanas, o que indica instabilidade da placa. Em coelhos e camundongos Apoe^-/-, o Pg promoveu a necrose da placa aterosclerótica e agravou a instabilidade da placa ao desencadear o estresse oxidativo, o que levou à necroptose dos macrófagos. Este processo foi acompanhado pela diminuição do nível de proteína da caixa forquilha O3 (FOXO3) em macrófagos. A dissecção mecanística mostrou que o lipopolissacarídeo Pg (LPS) evocou estresse oxidativo em macrófagos por meio da sinalização TLR4, que posteriormente ativou a fosforilação de FOXO3 mediada por MAPK/ERK e após a degradação. Já as gengivas, uma classe de proteases produzidas pela Pg, poderiam hidrolisar eficazmente o FOXO3 no citoplasma dos macrófagos. Ambos diminuíram o nível nuclear de FOXO3, seguido pela liberação da histona desacetilase 2 (HDAC2) do promotor do receptor sequestrador de macrófagos 1 (Msr1), promovendo assim a transcrição de Msr1. Esse aumento da captação de lipídios mediada por MSR1 amplificou ainda mais a necroptose induzida pelo estresse oxidativo em macrófagos carregados de lipídios. Em resumo, o Pg exacerba a necroptose dependente do estresse oxidativo dos macrófagos, aumentando assim o núcleo necrótico da placa aterosclerótica e, por fim, promove a desestabilização da placa.