Introdução: As metástases hepáticas colorretais (CRLM) são a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer colorretal (CRC). Fragmentos derivados de RNA de transferência (tRFs), uma nova classe de pequenos RNAs não codificantes (sncRNA), regulam a expressão gênica, a resposta ao estresse e as funções imunológicas no câncer. Embora cada vez mais implicado na progressão do CRC, seu significado prognóstico no CRLM permanece desconhecido. Este estudo investiga a abundância e o valor prognóstico dos TRFs genômicos (ge) e mitocondriais (mt) no CRLM.
Métodos: Amostras tumorais de pacientes com CRLM submetidos à ressecção curativa do fígado entre janeiro de 2012 e dezembro de 2015 foram analisadas retrospectivamente. O sequenciamento de RNA pequeno (sRNA-seq) quantificou a expressão de ge- e mt-TRF no tecido tumoral. A sobrevida livre de eventos (EFS) foi o resultado primário. As associações entre a expressão de tRF e EFS foram avaliadas usando regressão de Cox, modelagem de spline e análise de rede.
Resultados: Entre 588 amostras selecionadas, 40 atenderam aos critérios de elegibilidade (18 mulheres [45%], idade média 64 [42-79]). Um total de 432 TRFs foram identificados, com GE-TRFs (67%) mais abundantes do que mt-TRFs (33%). As regressões spline classificaram os TRFs em dez grupos prognósticos. A alta abundância de GE-TRF foi predominantemente associada ao EFS desfavorável (FDR < 0,2; 94%), enquanto os MT-TRFs foram significativamente (p < 0,001; θ2teste ) mais frequentemente vinculados ao EFS favorável (FDR < 0,2; 26%). A análise da rede de correlações de abundância de TrF revelou maior densidade de rede intramitocondrial em comparação com a rede intragenômica de TrF. Nenhuma diferença estrutural significativa foi observada entre TRFs prognosticamente significativos versus não significativos ou favoráveis versus desfavoráveis. Os principais candidatos ao TrF, incluindo TrHalve3-His-CAU e TrNAleader-Gln-UUG (MT-TRFs), bem como TRFMisc-Tyr-GTA (GE-TRF), permaneceram marcadores prognósticos independentes após o ajuste para covariáveis clínicas.
Conclusão: Este estudo fornece a primeira caracterização abrangente da expressão de tRF em CRLM, identificando funções prognósticas distintas para ge- e mt-TRFs. Enquanto os GE-TRFs se correlacionaram com o mau prognóstico, vários MT-TRFs foram associados a resultados favoráveis, destacando seu potencial como novos biomarcadores prognósticos e alvos terapêuticos.
Palavras-chave: Metástases hepáticas colorretais, CRLM; fragmentos genômicos derivados de tRNA, GE-tRFs; fragmentos derivados de tRNA mitocondrial, mt-tRFs; sequenciamento de RNA pequeno, sRNA-seq; fragmentos derivados de tRNA, tRFs.
