A inervação é fundamental na progressão tumoral. No entanto, o envolvimento dos neurônios sensoriais no ecossistema do câncer de mama triplo-negativo (TNBC) permanece pouco elucidado. Aqui, deciframos que os neurônios sensoriais, o tipo de neurônio dominante no ecossistema TNBC, conduzem o microambiente tumoral imuno-excluído (TME) estimulando uma matriz extracelular densa. Mecanicamente, uma alta concentração do fator de crescimento nervoso (NGF) no TME faz com que os neurônios sensoriais secretem o peptídeo neuropeptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), ativando assim os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) para secretar colágeno. Especificamente, o CGRP se liga ao seu receptor RAMP1 (proteína 1 modificadora da atividade do receptor), que é expresso principalmente em CAFs, e subsequentemente ativa a sinalização de AMP cíclico (cAMP) /proteína quinase A (PKA) /proteína 1 de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB1) para aumentar a deposição de colágeno. Clinicamente, o direcionamento de neurônios sensoriais remodela o TME desordenado e se sinergiza com a imunoterapia com a proteína 1 de morte celular antiprogramada (PD-1) no TNBC. Coletivamente, nossas descobertas revelam uma conexão entre neurônios sensoriais e CAFs que obstruem a imunidade antitumoral no TNBC. O antagonista do CGRP rimegepant, portanto, tem potencial de tradução clínica como um imunossensibilizador para aumentar a imunoterapia tumoral.

Palavras-chave: CGRP; câncer de mama; neurociência do câncer; fibroblasto associado ao câncer; colágeno; imunidade; imunoterapia; inervação; neurônio sensorial; câncer de mama triplo-negativo; microambiente tumoral.

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Os neurônios sensoriais impulsionam a exclusão imune estimulando uma matriz extracelular densa no microambiente tumoral do câncer de mama

Os neurônios sensoriais impulsionam a exclusão imune estimulando uma matriz extracelular densa no microambiente tumoral do câncer de mama

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