Introdução: Células epiteliais biliares lesadas ou reativas participam da maioria das lesões hepáticas crônicas em um processo conhecido como reação ductular, que envolve interações multicelulares com marcada infiltração local de macrófagos e ativação de células fibrogênicas. Os papéis diretos das células epiteliais biliares na formação de seu nicho celular permanecem desconhecidos.
Objetivo: Nosso objetivo foi investigar os efeitos da proteína orosomucóide 2 (ORM2) de resposta de fase aguda derivada de células epiteliais biliares na formação da resposta de monócitos/macrófagos à lesão hepática.
Design: Conjuntos de dados de transcriptoma de fígados humanos e de camundongos foram usados, os resultados foram confirmados com imunofluorescência multiplex. Um nicho biliar multicelular em um chip derivado de células primárias do fígado e do sangue (camundongos Mdr2 -/- do tipo selvagem) foi estabelecido para modelar a reação ductular. Foram utilizadas células sanguíneas humanas coletadas de doadores saudáveis e organoides colangiocitários intra-hepáticos derivados de pacientes hepáticos normais e cirróticos.
Resultados: Nosso conjunto de dados de transcriptoma e análises de imunofluorescência multiplex indicaram um envolvimento anteriormente não reconhecido da proteína de resposta de fase aguda ORM2 em reações ductulares em fígados humanos e camundongos. A expressão do gene ORM2 foi aumentada em colangiócitos com deficiência de biliatresona, ácido biliar e acetaminofeno. O ORM2 derivado de colangiócitos induziu alterações únicas no transcriptoma e adaptação funcional de macrófagos hepáticos. Macrófagos ativados por ORM2 exacerbaram o estresse celular dos colangiócitos e a expressão de Orm2, mas também tenderam a promover a ativação fibrogênica das células estreladas hepáticas. Mecanicamente, os efeitos do ORM2 foram mediados por uma via de cálcio dependente do receptor de inositol 1,4,5-trisfosfato tipo 2.
Conclusão: Este estudo revela um circuito de comunicação parácrina durante a reação ductular, no qual o ORM2 derivado de colangiócitos reprograma macrófagos hepáticos, participando de uma remodelação patogênica do nicho imune biliar.
PALAVRAS-CHAVE: EPITÉLIO BILIAR ; FISIOLOGIA BILIAR; DOENÇAS HEPÁTICAS COLESTÁTICAS; IMUNOLOGIA HEPÁTICA; MACRÓFAGOS.
