Introdução: Terapias eficazes para a doença de Alzheimer (DA) ainda precisam ser desenvolvidas. APOE4 é o fator de risco genético mais forte para o DA de início tardio. Acredita-se que a degeneração pericítica e a interrupção da barreira hematoencefálica (BBB) sejam biomarcadores precoces da DA e contribuem para o declínio cognitivo em portadores de APOE4, representando potenciais alvos terapêuticos. Nossos estudos anteriores mostraram que o transplante de pericitos é uma das estratégias mais eficazes para a restauração de BBB, exibindo um grande potencial terapêutico para danos de BBB relacionados ao APOE4 e fenótipos de DA.

Métodos: camundongos APOE4/4 foram tratados com pericitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos APOE3/3 (HiPSCs). Testes comportamentais, patologias da DA e integridade do BBB foram avaliados. Posteriormente, a distribuição temporal e espacial dos perigos transplantados foi analisada usando a marcação de lentivírus tdtomato⁺. Em seguida, os efeitos terapêuticos das vesículas apoptóticas (APOVs) geradas a partir dos perigos APOE3/3 foram avaliados em perigos APOE4/4 in vitro. Além disso, perfis transcriptômicos e proteômicos foram realizados para identificar as principais moléculas efetoras em ApoVs derivados de pericitos. Finalmente, os efeitos terapêuticos das APOVs derivadas de perigos foram avaliados em camundongos APOE4/4.

Resultados: No início, vários transplantes de perigos derivados de hiPSCs APOE3/3 resgataram de forma robusta o declínio cognitivo e as patologias da DA, restauraram a integridade BBB e evitaram a degeneração pericítica in situ em camundongos APOEE 4/4 idosos. Curiosamente, os APOVs liberados das células infundidas, em vez dos pericitos transplantados, foram predominantemente distribuídos no cérebro, que foram ingeridos pelos perigos APOE4/4 in situ e, em seguida, promoveram a recuperação funcional. Ainda caracterizamos o fator de crescimento da insulina 2 (IGF-2) como um fator-chave nas APOVs derivadas do perigo APOE3/3. A infusão de APOVs gerados in vitro a partir dos perigos APOE3/3 demonstrou efeitos terapêuticos distintos em camundongos APOE4/4, que foram revertidos pela noite do IGF2.

Conclusões: Os pericitos APOE3/3 ou APOVs ricos em IGF2 derivados de perigos APOE3/3 podem oferecer estratégias terapêuticas promissoras para a DA associada à APOE4.

Palavras-chave: APOE4; doença de Alzheimer; APOVs; IGF2; Pericitos.

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O transplante de perigos derivados do HiPSC resgata os fenótipos da doença de Alzheimer em camundongos APOE4/4 por meio de vesículas apoptóticas ricas em IGF2

O transplante de perigos derivados do HiPSC resgata os fenótipos da doença de Alzheimer em camundongos APOE4/4 por meio de vesículas apoptóticas ricas em IGF2

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