Introdução: O câncer colorretal (CRC) é uma doença maligna comum e agressiva que frequentemente metastatiza para o fígado, apresentando desafios terapêuticos significativos. Apesar de sua importância clínica, os mecanismos subjacentes à metástase hepática do CCR e à resistência à imunoterapia permanecem pouco compreendidos. Neste estudo, nosso objetivo foi investigar os mecanismos moleculares que conduzem a metástase de CRC usando uma nova abordagem, que inclui o estabelecimento de linhas celulares de CRC altamente metastáticas.
Métodos: Para explorar o papel dos genes específicos na metástase hepática do CRC, desenvolvemos duas linhas de células CRC altamente metastáticas (Lovo-HM e HCT116-HM) aplicando pressão seletiva sustentada às células primárias do CRC. O sequenciamento de RNA foi realizado para identificar genes diferencialmente expressos nessas células metastáticas. Além disso, conduzimos ensaios de migração celular, invasão, angiogênese e ELISA para avaliar a produção de VEGFA, tudo para confirmar o papel funcional do SLC9A2. Nossas descobertas foram posteriormente validadas em amostras de tecido CRC humano e conjuntos de dados disponíveis publicamente para avaliar a relevância clínica dos alvos identificados.
Resultados: Nossa análise revelou uma regulação negativa significativa do SLC9A2 nas linhas celulares CRC altamente metastáticas. Mecanicamente, descobrimos que o SLC9A2 inibe a transição epitelial-mesenquimal (EMT) e a metástase ao suprimir a via de sinalização STAT3. Além disso, o SLC9A2 reduz a secreção de VEGFA, normalizando a vasculatura tumoral e remodelando o microambiente tumoral (TME), o que acaba aumentando a imunidade antitumoral. A análise comparativa de amostras de tecido CRC mostrou expressão reduzida de SLC9A2 em tecidos tumorais em comparação com tecidos normais adjacentes, com uma correlação negativa com o estadiamento TNM. É importante ressaltar que uma maior expressão de SLC9A2 foi associada a melhores respostas ao tratamento em coortes de imunoterapia.
Conclusão: Esses achados destacam o papel crítico do SLC9A2 na regulação da metástase, angiogênese e remodelação do TME no CRC. Ao modular via STAT3 e a vasculatura tumoral, o SLC9A2 surge como um potencial biomarcador prognóstico e alvo terapêutico. O direcionamento do SLC9A2 pode melhorar as respostas imunes e melhorar os resultados do tratamento no CRC, oferecendo um caminho promissor para futuras estratégias terapêuticas.
Palavras-chave: Angiogênese; Câncer colorretal; metástase hepática, imunoterapia; SLC9A2.
