Uma característica marcante do câncer de fígado é sua extensa heterogeneidade, particularmente no que diz respeito à sua resposta variada à imunoterapia. Neste estudo, empregamos abordagens de sequenciamento multimodal para explorar os vários aspectos do tratamento neoadjuvante com nivolumabe em pacientes com câncer de fígado. Usamos transcriptômica resolvida espacialmente, transcriptômica de células únicas e em massa e análises de clonótipos de TCR para examinar a dinâmica espaço-temporal dos efeitos do nivolumabe. Observamos uma expansão clonal significativamente maior de células T nos tumores dos pacientes que responderam ao tratamento, enquanto o acúmulo de lipídios foi detectado nos não respondedores, provavelmente devido a diferenças inerentes aos processos metabólicos lipídicos. Além disso, encontramos um enriquecimento preferencial de células T, que foi associado a uma melhor resposta medicamentosa. Nossos resultados também indicam um antagonismo funcional entre macrófagos associados a tumores (TAMs) e células CD8 e sua separação espacial. Notavelmente, identificamos um eixo de sinalização UBASH3B/NR1I2/CEACAM1/HAVCR2, destacando a intensa comunicação entre TAMs, células tumorais e células T que leva a resultados pró-tumorigênicos, resultando em pior resposta ao nivolumabe. Em resumo, usando investigações integrativas de sequenciamento multimodal, combinadas com a exploração multifacetada de amostras pré e pós-tratamento de pacientes com CHC tratados com nivolumabe neoadjuvante, identificamos determinantes mecanísticos úteis da resposta terapêutica. Também reconstruímos o modelo espaço-temporal que recapitula a restauração fisiológica da citotoxicidade das células T pelo bloqueio anti-PD1. Nossas descobertas podem fornecer biomarcadores importantes e explicar mecanicamente a diferença entre respondedores e não respondedores.

Palavras-chave: Imunoterapia; Câncer de fígado; Transcriptômica espacial.