Os resultados clínicos e patológicos diferem entre o câncer de próstata de início precoce (diagnosticado em homens ≤ 55 anos de idade) e o câncer de próstata de início tardio, potencialmente atribuídos às mudanças nos níveis hormonais e nas atividades imunológicas associadas ao envelhecimento. Explore sua heterogeneidade tem potencial para desenvolver intervenções de precisão específicas para cada idade. Aqui, por meio de análises transcriptômicas espaciais e de células únicas de tecidos de câncer de próstata, identificamos que um metaprograma transcricional relacionado à resposta androgênica (AR-MP) pode estar por trás da heterogeneidade relacionada à idade das células tumorais e do microambiente. Macrófagos associados ao tumor APOE⁺ infiltraram células tumorais ativadas por AR-MP no câncer de próstata de início precoce, potencialmente facilitando a progressão tumoral e a imunossupressão. Em contraste, os fibroblastos inflamatórios associados ao câncer de próstata de início tardio se correlacionaram com a regulação negativa da AR-MP das células tumorais e com o aumento da transição epitelial-mesenquimal e com a resistência preexistente à castração, que também pode estar ligada ao tabagismo. Este estudo fornece informações potenciais para adaptar tratamentos de precisão por faixas etárias, enfatizando intervenções que incluem o direcionamento de AR e macrófagos associados a tumores em pacientes jovens, mas ancorando a transição epitelial-mesenquimal e fibroblastos inflamatórios associados ao câncer em pacientes idosos.