O ciclo de imunidade ao câncer iniciado e sustentado por células dendríticas (DC) é indispensável para respostas eficazes de células T antitumorais endógenas e mobilizadas terapeuticamente ^1-8. Isso requer a migração contínua de DCs portadoras de antígeno do microambiente tumoral (TME) para os linfonodos drenantes tumorais (TDLNs) ^7-13. Aqui, por meio da análise longitudinal de tumores humanos e de camundongos, observamos uma diminuição progressiva nas DCs convencionais migratórias (MiG-CDCs) nos TDLNs durante a progressão tumoral. Esse declínio comprometeu a iniciação de células T específicas do tumor e o subsequente suprimento de células T para o TME. Usando uma tela CRISPR in vivo de todo o genoma, identificamos a fosfodiesterase 5 (PDE5) e seu substrato monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) como moduladores chave da migração de DC. Tumores avançados interromperam a síntese de cGMP em DCs para diminuir sua motilidade, enquanto a perturbação de PDE5 preservou o pool de cGMP para restaurar a migração de DC. Mecanicamente, o cGMP aumentou a atividade da miosina II por meio de fatores associados ao Rho, estendendo o paradigma da migração amebóide regulada por cGMP do Dictyostelium para as células imunes de mamíferos. A inibição farmacológica da PDE5 usando sildenafil restaurou o direcionamento do Mig-CDC para os TDLNs em estágio avançado e sustentou a imunidade antitumoral de uma forma dependente de DC. Nossas descobertas unem a motilidade intersticial fundamental da DC à imunidade antitumoral, revelando que sua interrupção na caótica TME promove a evasão imune e seu aprimoramento oferece uma direção promissora para a imunoterapia centrada na DC.