Introdução: O receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2; ERBB2) é superexpresso ou amplificado em 15-20% dos cânceres gástricos (HER2+ GC). Dentro de GCs HER2+ individuais, a expressão de HER2/ERBB2 é frequentemente variável. Embora o direcionamento terapêutico de HER2 melhore os resultados para pacientes com HER2+ GC, a resistência adquirida é frequente.

Objetivo: Interrogar espacialmente a heterogeneidade e os mecanismos de resistência interpaciente e intrapatiente do HER2+ GC associados a agentes direcionadores de HER2 (trastuzumab, trastuzumab deruxtecan (T-DxD)).

Design: A análise transcriptômica espacial (GeoMx Digital Spatial Profiler) foi aplicada a >1500 regiões de interesse em 30 GCs - estes continham 15 GCs HER2+ tratados com trastuzumabe e T-DxD posteriormente. A análise de amostras combinadas com pacientes com resistência adquirida ao trastuzumabe ou ao T-Dxd revelou mecanismos de escape. Os resultados foram validados por imunohistoquímica, coortes independentes e xenoenxertos e organoides derivados do paciente.

Resultados: Os tumores HER2+ exibiram a expressão de PD-L1 no microambiente tumoral espacial. Observamos o aumento da expressão de CLDN18.2, um alvo terapêutico promissor, em tumores resistentes à trastuzumabe. Um terço dos pacientes com HER2+ GC desenvolveu transição epitelial-mesenquimal (EMT) na resistência à trastuzumabe, associada à regulação positiva de PD-L1 e CCL2. Outro terço dos pacientes com HER2+ GC resistentes ao trastuzumabe ativou a via de degradação associada ao retículo endoplasmático (ERAD), incluindo genes como GOLM1. Perda de HLA e aumentos nas vias de fosforilação oxidativa foram observados em GCs resistentes a T-DXD.

Conclusão: Nossos resultados delineiam vários mecanismos de resistência adquiridos ao trastuzumab e T-Dxd em HER2+ GC in vivo. Essas informações podem orientar os ensaios que combinam trastuzumabe ou T-Dxd com novos agentes para aumentar a eficácia e a durabilidade do bloqueio do HER2.

PALAVRAS-CHAVE: RESISTÊNCIA A MEDICAMENTOS; CÂNCER GÁSTRICO.

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O perfil espacial do câncer gástrico HER2 positivo compatível com o paciente revela mecanismos de resistência à terapia direcionada

O perfil espacial do câncer gástrico HER2 positivo compatível com o paciente revela mecanismos de resistência à terapia direcionada

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