A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por declínio cognitivo progressivo, deficiências comportamentais e comorbidades psiquiátricas. A patologia da DA permanece incompletamente elucidada, apesar dos avanços nas hipóteses dominantes, como a cascata β-amiloide (Aβ), tauopatia, deficiência colinérgica e mecanismos de neuroinflamação. No entanto, essas hipóteses explicam inadequadamente a natureza multifatorial da DA, o que expõe limitações em nossa compreensão de seus mecanismos. Sabe-se que a disfunção mitocondrial desempenha um papel fundamental na DA e, como os pacientes apresentam disfunção mitocondrial intracelular e alterações estruturais no cérebro em um estágio inicial, a correção do desequilíbrio da homeostase mitocondrial e das alterações citopatológicas causadas por ela pode ser um alvo potencial para o tratamento precoce da DA. Anormalidades estruturais mitocondriais aceleram a patologia da DA. Por exemplo, alterações estruturais e funcionais na membrana do retículo endoplasmático (MAM) associadas às mitocôndrias podem interromper a homeostase intracelular de ca2․ e o metabolismo do colesterol, promovendo consequentemente o acúmulo de Aβ. Além disso, o acúmulo excessivo de proteínas Aβ e tau hiperfosforiladas pode danificar ainda mais os neurônios ao interromper a integridade mitocondrial e a mitofagia, amplificando a agregação patológica e exacerbando a neurodegeneração na DA. Além disso, a deposição de Aβ e proteínas tau anormais podem interromper a dinâmica mitocondrial por meio da desregulação das proteínas de fissão/fusão, levando à fragmentação mitocondrial excessiva e subsequente disfunção. Além disso, proteínas hiperfosforiladas podem prejudicar o transporte mitocondrial, resultando em disfunção axonal na DA. Este artigo analisa o significado biológico da morfologia estrutural mitocondrial, dinâmica e instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA) na patologia da DA, enfatizando as anormalidades mitofágicas como um contribuinte crítico para a progressão da DA. Além disso, a biogênese e a proteostase mitocondrial são essenciais para manter a função e a integridade mitocondrial. Deficiências nesses processos têm sido implicadas na progressão da DA, destacando ainda mais o papel multifacetado da disfunção mitocondrial na neurodegeneração. Ele discute ainda o potencial terapêutico das estratégias direcionadas às mitocôndrias para o desenvolvimento de medicamentos para DA.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer; Dinâmica mitocondrial; Controle de qualidade mitocondrial; Mitofagia; Alvos terapêuticos.
