O câncer colorretal avançado (CRC) apresenta respostas fracas a múltiplas terapias, principalmente devido à presença de células-tronco cancerosas (CSCs), que geram altas taxas de recorrência, metástase e resistência a medicamentos. Anteriormente, conduzimos sistematicamente estudos de descoberta e avaliação de compostos direcionados ao CSC para inibir a tumorigênese e a metástase mediadas pelo CSC. Aqui, identificamos o ZSH-512, um novo retinóide sintético que tem como alvo seletivo o receptor de ácido retinóico (RAR) γ, demonstrando sua capacidade de inibir eficazmente CRC-CSCs e organoides derivados de pacientes (PDOs) in vitro e reduzir significativamente a formação de tumor mediada por CSC e metástase hepática em modelos de camundongos íveis sem perceptividade. Mecanicamente, a análise integrada do ensaio para sequenciamento de cromatina acessível por transposase (ATAC-seq) e sequenciamento de RNA (RNA-seq) revelou que o ZSH-512 exerceu seu efeito modulando o eixo RARγ-KDM3a para mediar a reprogramação epigenética e suprimir as vias de sinalização amplamente relacionadas ao tronco, incluindo Wnt, Hippo e Hedgehodge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge Edge G. O ZSH-512 inibiu eficientemente a neoplasia tumoral em xenoenxertos tumorais derivados de pacientes com CRC (PDxS) com alta expressão de KDM3 A, sugerindo KDM3A como um biomarcador potencial preditivo. Coletivamente, o ZSH-512 é um candidato terapêutico promissor para direcionar CRC-CSCs com alta eficácia.

Palavras-chave: KDM3A; ZSH-512; célula-tronco cancerosa; câncer colorretal; reprogramação epigenética; retinóide; célula de repovoamento tumoral.