As vias de desenvolvimento proprioespinhal facilitam a recuperação motora após lesão medular (SCI). Aqui, por meio de uma tela de moduladores epigenéticos, demonstramos que a eliminação da histona desacetilase 3 mediada por um pequeno RNA interferente (siRNA), liberada por vesículas extracelulares (EvsihDAC3), promoveu o crescimento de neuritos em neurônios espinhais murinos e neurônios sensoriais e motores derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos. Para aumentar a eficácia in vivo, desenvolvemos uma plataforma de nanopartículas neurotróficas usando microesferas de gelatina metacriloil conjugadas com um peptídeo derivado da glicoproteína da raiva otimizado. A entrega espinhal da plataforma carregada com EvSiHDAC3 (OghDAC3) ou a deleção neuronal de HDAC3 mediada por vírus adeno-associada facilitou a formação do circuito de desenvolvimento proprioespino-lombar e melhorou a locomoção após SCI de dupla hemisecção escalonada em camundongos. O silenciamento quimiogenético dos neurônios de retransmissão proprioespinhal comprometeu a recuperação após o tratamento com oGHDAC3. Não observamos efeitos terapêuticos do OghDAC3 após a transecção espinhal completa em camundongos, sugerindo ainda que os circuitos intraespinhais poupados servem como substratos neurais para a recuperação da locomoção. Mecanicamente, a deleção de Stat3 em neurônios interlesionais, combinada com a inativação de mTOR, aboliu os efeitos benéficos do OghDAC3. Finalmente, a combinação do OghDAC3 com o CLP290, um agonista do KCC2, melhorou ainda mais a funcionalidade do circuito de desvio, resultando em uma escala consistente com suporte de peso. Nossas descobertas sugerem que integrar a inibição de HDAC3 mediada por siRNA com uma plataforma de bionanomaterial neurotrópica pode ser uma abordagem traduzível para restaurar a função motora após SCI incompleta.