A lesão medular (LM) é uma doença neurológica grave que afeta significativamente a qualidade de vida dos pacientes. Após a SCI, a barreira hematomedular (BSCB) é destruída, levando à isquemia e hipóxia, o que agrava ainda mais o desequilíbrio no microambiente da medula espinhal. Foi relatado que astrócitos do tipo A2, que surgem em condições isquêmicas e hipóxicas, promovem o reparo da SCI. No entanto, os papéis dos exossomos derivados de astrócitos A2 (A2-Exos) na SCI não foram explorados. Este estudo tem como objetivo investigar o papel do A2-Exos no reparo da SCI, particularmente na restauração do BSCB, e elucidar seus mecanismos potenciais. A análise do banco de dados GEO, o western blotting e a imunofluorescência foram usados para detectar a polarização de astrócitos A2 após SCI em camundongos. In vitro, astrócitos A2 foram obtidos por indução de hipóxia e A2-Exos foram extraídos por ultracentrifugação. Um modelo SCI in vivo e uma série de experimentos in vitro demonstraram os efeitos reparadores do A2-Exos no BSCB após o SCI. Além disso, a análise de sequenciamento de miRNA e experimentos de resgate confirmaram o papel dos miRNAs no reparo de BSCB mediado por A2-exos. Finalmente, ensaios de luciferase e western blotting foram realizados para investigar os mecanismos subjacentes. Os resultados mostraram que o A2-Exos promove a recuperação da função motora e o reparo do BSCB em camundongos após a SCI. In vitro, o A2-Exos facilitou a reconstrução do BSCB e a autofagia das células endoteliais. O sequenciamento de miRNA identificou o miR-5121 como o miRNA mais significativamente enriquecido em A2-Exos, sugerindo seu envolvimento no reparo do BSCB e na regulação da autofagia. O AKT2 foi identificado como um alvo potencial até o miR-5121. Experimentos funcionais de ganho e perda de função validaram ainda mais o eixo MIR-5121/Akt2. Finalmente, demonstramos que a via AKT2/MTOR/P70S6K pode medir os efeitos do miR-5121 em A2-Exos no reparo do BSCB.