O câncer de próstata resistente à castração (CRPC) continua sendo uma doença incurável que precisa de tratamentos aprimorados. O CAMKK2 é um alvo terapêutico emergente cujos efeitos oncogênicos no câncer de próstata foram, até o momento, amplamente atribuídos à ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Aqui, demonstramos que o CAMKK2 promove o crescimento do câncer de próstata por meio de uma via alternativa a jusante envolvendo CAMKI e CREB. A transcriptômica imparcial identifica a transcrição mediada por CREB como um processo regulado por CaMKK2, descobertas que validamos usando diversas abordagens moleculares, genéticas e farmacológicas in vitro e in vivo. CAMKK2 promove a fosforilação/ativação de CREB por meio de CAmKIα independentemente de AMPK, CAMKIV ou outras isoformas de CAMKI. Funcionalmente, os membros da família CREB CREB1 e ATF1 exibem uma redundância próxima, necessitando de co-segmentação para uma eficácia antitumoral ideal. Um inibidor de CREB1/ATF1 bloqueia o CRPC com efeitos colaterais mínimos. Mecanicamente, CAMKK2 e CREB aumentam o crescimento do CRPC por meio do aumento do metabolismo do colesterol. Juntas, essas descobertas identificam uma via oncogênica que poderia ser explorada para o tratamento do CRPC.

Palavras-chave: AMPK; CAMKI; CAMKK2; CP: Câncer; CP: Metabolismo; CREB; receptor de andrógeno; colesterol; metabolismo; câncer de próstata.