Introdução: Durante o infarto do miocárdio (MI), macrófagos do tipo M1 exacerbam a lesão miocárdica ao secretar citocinas inflamatórias excessivamente. Portanto, modular a atividade de macrófagos semelhantes ao M1 pode representar uma nova estratégia terapêutica para o MI. PRMTs (proteína arginina metiltransferases) regulam principalmente a função da proteína por meio de dimetilação assimétrica, mas PRMT9 o faz por meio de dimetilação simétrica. No entanto, seu papel nas doenças cardiovasculares ainda não foi estabelecido. Neste estudo, investigamos o papel do PRMT9 na polarização de macrófagos no contexto do infarto do miocárdio e exploramos seu efeito terapêutico para o infarto do miocárdio.

Métodos: A correlação entre PRMT9 em monócitos/macrófagos e MI foi investigada usando o conjunto de dados MI GSE166780. As células mononucleares do sangue periférico foram obtidas de indivíduos saudáveis e pacientes com infarto do miocárdio e analisadas para avaliar a expressão de PRMT9. Elucidamos o papel funcional do PRMT9 no MI usando camundongos nocaute Prmt9 específicos para macrófagos e vetores de vírus adeno-associados à superexpressão específica de macrófagos. Exploramos os mecanismos subjacentes por meio de citometria de fluxo, análise de transcriptoma, análise de imunoprecipitação/espectrometria de massa e experimentos funcionais.

Resultados: Descobriu que o PRMT9 foi altamente expresso em células mononucleares do sangue periférico murino e humano nos estágios iniciais do MI. A deficiência de PRMT9 aumentou a polarização semelhante a M1 e exacerbou o dano cardíaco em modelos murinos de infarto do miocárdio. Por outro lado, a superexpressão de PRMT9 em macrófagos reduziu o tamanho do infarto, acelerou a resolução da inflamação e melhorou a função cardíaca após o infarto do miocárdio. Nossas descobertas estabeleceram que a metilação catalisada por PRMT9 desempenhou um papel importante na polarização de macrófagos mediada por STAT1 (transdutor de sinal e ativador da transcrição 1). Mecanicamente, o PRMT9 se liga diretamente ao STAT1 e facilita sua dimetilação simétrica em R588 e R736. Uma análise posterior revelou que a dimetilação simétrica mediada por PrMT9 facilitou a ubiquitinação de STAT1, que promoveu o reconhecimento de STAT1 por SQSTM1/p62 (sequestossomo-1) e NDP52/CALCOCO2 (proteína de ponto nuclear 52), facilitando a degradação autofágica seletiva de STAT1 e suprimindo respostas excessivas de macrófagos semelhantes ao M1. Além disso, demonstramos que o inibidor STAT1 fludarabina, um agente quimioterápico usado clinicamente, mitigou a exacerbação da lesão miocárdica pós-MI induzida pela deleção de PRMT9 em macrófagos.

Conclusões: Este estudo descobriu uma nova dimetilação simétrica de STAT1 induzida por PrMT9, resultando em sua ubiquitinação e degradação lisossomal, que suprime a polarização pró-inflamatória de macrófagos e mitiga o dano miocárdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico árdico após o MI.

Palavras-chave: macrófago tipo Mi; infarto do miocárdio; PRMT9; STAT1; metilation.

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O macrófago PRMT9 melhora o infarto agudo do miocárdio promovendo a dimetilação simétrica e a degradação do STAT1

O macrófago PRMT9 melhora o infarto agudo do miocárdio promovendo a dimetilação simétrica e a degradação do STAT1

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