A modificação da N6-metiladenosina (M6a), um mecanismo epigenético dinamicamente reversível, está implicada na progressão da fibrose pulmonar (FP). A função e os mecanismos moleculares do leitor m6A, proteína 1 de ligação ao mRNA do fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2BP1) em PF permanecem indefinidos. Este estudo investiga as contribuições mecanísticas do IGF2BP1 para o desenvolvimento da PF. Descubra que o IGF2BP1 foi superexpresso em macrófagos de camundongos PF. A eliminação do IGF2BP1 atenuou marcadamente a patologia pulmonar induzida pela bleomicina (BLM), conforme evidenciado pela redução da infiltração de células inflamatórias, acúmulo de fibroblastos, escores de fibrose de Ashcroft e deposição de hidroxiprolina. Além disso, o knockdown de IGF2BP1 regulou negativamente os marcadores associados à PF em tecidos pulmonares e fibroblastos pulmonares embrionários (ELFs), incluindo TGF-β1, α-SMA, colágeno I/III, Arg1, CCL18, Ym1, CD163, IL-6, IL-1β e TIMP1, ao mesmo tempo em que diminuiu o CD688 8 8 8 8 8 8 8 8 8 ^{+HAMP1 Proporção de macrófagos ENTO_TEXTO_SUPERIOR/CD163+. Estudos mecanísticos revelaram que o IGF2BP1 se ligou e estabilizou a trombospondina-1 (THBS1) de uma maneira dependente de M6A. A superexpressão de THBS1 eliminou a supressão da polarização do macrófago M2 causada pela noite do IGF2BP1. Além disso, a superexpressão de THBS1 neutralizou a inibição da glicólise mediada pela noite de IGF2BP1, restaurando a expressão de HK2, LDHA e PKM2, o metabolismo do lactato/glicose e a produção de ATP. Curiosamente, o THBS1 interagiu fisicamente com o receptor Toll-like 4 (TLR4), e a superexpressão do TLR4 reverteu o efeito inibitório do knockdown do THBS1 na polarização do macrófago M2 e na reprogramação glicolítica. Coletivamente, nossos resultados demonstram que o IGF2BP1 conduz a progressão da PF para estabilizar o mRNA de THBS1 por meio da modificação de m6A, promovendo assim a polarização M2 do macrófago mediada por TLR4 e a ativação glicolítica. Este estudo revela um novo eixo regulatório IGF2BP1/THBS1/TLR4 na patologia da PF, oferecendo potenciais novos tratamentos.}

Palavras-chave: Metabolismo glicolítico; proteína 1 de ligação ao mRNA do fator de crescimento similar à insulina 2; polarização de macrófagos; fibrose pulmonar; trombospondina-1; n6-metiladenosina.