Os ácidos biliares derivados da microbiota intestinal são cruciais na patologia e no tratamento de doenças metabólicas. No entanto, seu impacto na ativação plaquetária e na trombose na doença arterial coronariana (DAC) permanece pouco compreendido. Neste estudo, observamos redução do ácido desoxicólico sérico (DCA) em pacientes com DAC e uma sub-representação de Bacteroides vulgatus na microbiota intestinal de pacientes com DAC, afetando o metabolismo do DCA. Usamos inibidores do receptor 5 acoplado à proteína G Takeda (TGR5) e camundongos eliminatórios de TGR5 para mostrar que o DCA inibiu a ativação plaquetária induzida por agonistas e a trombose ao interagir com o TGR5 plaquetário. Os tratamentos por gavagem oral com DCA, B. vulgatus e fezes de indivíduos saudáveis suprimiram a hiperreatividade plaquetária e a trombose em camundongos ateroscleróticos Apoe^-/-, reduziram a trombose microvascular e protegeram o coração da lesão de isquemia/reperfusão miocárdica. Aqui, descrevemos o papel do ácido biliar DCA na ativação plaquetária e sugerimos que direcionar a microbiota intestinal e/ou alterar o metabolismo do ácido biliar pode ser benéfico para tratar a trombose associada ao CAD.