O fluxo sanguíneo perturbado e a baixa tensão de cisalhamento oscilatória (OSS) resultante são os principais contribuintes para a disfunção vascular endotelial e o início da aterosclerose. No entanto, os mediadores moleculares que traduzem sinais hemodinâmicos anormais em respostas endoteliais vasculares patológicas permanecem obscuros. Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são mecanossensores clássicos no endotélio vascular. Aqui, usando camundongos de nocaute específicos para o endotélio vascular, sistemas de câmaras de fluxo de placas paralelas in vitro e análise fosfoproteômica, o receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2) é identificado como um mediador central da disfunção vascular endotelial induzida por OSS. Mecanicamente, o OSS promove a fosforilação de GRK2 na serina 29, que posteriormente ativa a proteína-1 ativadora do fator de transcrição (AP-1), aumentando a expressão das moléculas de adesão pró-inflamatória molécula de adesão celular intercelular-1 (ICAM1) e molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM1). Paralelamente, o AP-1 promove a transcrição do receptor nuclear da subfamília 4 do grupo A 1 (NR4A1), que ainda mantém a quinase hepática B1 (LKB1) ao núcleo e suprime a sinalização da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) a jusante, levando à desregulação metabólica e comprometimento da homeostase endotelial vascular. Essas descobertas destacam o eixo de sinalização GRK2/AP-1 como uma cascata de mecanotransdução crucial que liga o fluxo perturbado à disfunção vascular endotelial. Dado o importante papel dos GPCRs na mecanotransdução, o direcionamento ao GRK2 pode oferecer uma nova abordagem terapêutica para a aterosclerose.

Palavras-chave: G receptor quinase 2 acoplado à proteína G; proteína ativadora 1; aterosclerose; estresse de cisalhamento; disfunção vascular endotelial.