Introdução: Macrófagos associados a tumores (TAMs) podem alternar entre estados imunoativadores e promotores do câncer; no entanto, as vias de estresse que os prendem em estados procancerosos permanecem obscuras. Aqui, definimos o papel do fator de transcrição NRF2 como mediador de macrófagos procancerosos.

Métodos: Combinamos transcriptômica espacial, sequenciamento de RNA unicelular, cultura celular tridimensional (3D) e modelos tumorais in vivo para explorar como o status de ativação do NRF2 em macrófagos associados a tumores modifica as respostas à imunoterapia.

Resultados: Nos tumores de cólon MC38, a repetição de anti-CD40 ou radioterapia criou necrose que divide os TAMs em subconjuntos periféricos de Cxcl9+ e Spp1+ peri-necrótico. A transcriptômica espacial, o sequenciamento de RNA de uma única célula e camundongos deficientes em KEAP1 mostraram que os últimos são “Stress-TAMS” impressos em NRF2, com atividade imunossupressora e promotora de tumores. O mesmo gradiente de ativação do NRF2 separa o CXCL9+ pró-inflamatório e o anti-inflamatório SPP1+TAMs em diversos cânceres humanos. Os TAMs impressos com NRF2 silenciam os programas de IFN-STAT1, perdem o complexo principal de histocompatibilidade II e a expressão de quimiocinas, falham em expandir as células T, conduzem à invasão de células tumorais em co-culturas 3D e promovem metástases. A ativação hematopoiética constitutiva do NRF2 acelerou o crescimento de tumores mamários MMTV-PyMT sem terapia prévia e prejudicou marcadamente a eficácia da terapia com anticorpos agonísticos anti-CD40 em modelos de metástase subcutânea e pulmonar MC38. Por outro lado, a deleção de Nrf2 específica para macrófagos restaurou os TAMs imunogênicos e potencializou os tratamentos anti-CD40 e proteína-1 de morte celular antiprogramada.

Conclusões: Nossos dados apontam um mecanismo citoprotetor anteriormente subestimado, que inadvertidamente sustenta macrófagos imunossupressores e confere resistência à terapia. Esses resultados definem os TAMs induzidos pelo estresse como um fator inexplorado da evasão imune baseada em macrófagos. A inibição da atividade do NRF2 junto com as imunoterapias padrão pode restaurar um ciclo pró-inflamatório de amplificação de células T de macrófagos, potencialmente melhorando as respostas do paciente às imunoterapias dirigidas às células T e macrófagos.

Palavras-chave: Imunoterapia; Macrofago; Microambiente tumoral - TME.

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O eixo de resposta ao estresse-NRF2 polariza macrófagos tumorais e prejudica a imunoterapia

O eixo de resposta ao estresse-NRF2 polariza macrófagos tumorais e prejudica a imunoterapia

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