O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) emerge de uma neoplasia pancreática intraepitelial de baixo grau (PanIN) mutante, portadora de KRAS, mas adormecida. Para examinar o papel do estresse oxidativo, um suposto fator de risco do PDAC, estabelecemos um sistema de transformação baseado em organoides. Embora o oxidante prototípico H₂O₂ tenha induzido a transformação organoide, seu efeito não foi mutacional e foi mediado pelo fator de transcrição responsivo aos oxidantes NRF2, que induziu a histona metiltransferase EZH2. Congruentemente, os ativadores não oxidantes de NRF2 desencadearam a conversão de organoide maligno por meio de NRF2 e EZH2, estabelecendo um mecanismo epigenético até então desconhecido subjacente à progressão de Panin para PDAC. Enquanto o NRF2 induziu a transcrição do gene EZH2 no PDAC de camundongos e humanos, o EZH2, um repressor geral, coativou a transcrição do NFE2L2 que codifica o NRF2 e interagiu com outros fatores de transcrição para induzir genes que sustentam as demandas metabólicas do PDAC. A alça epigenética autoamplificadora de NRF2-EZH2 também foi responsável pela progressão de panina para PDAC induzida por inflamação in vivo e foi regulada positivamente no PDAC humano estabelecido, cuja malignidade foi mantida pela ligação do NRF2 ao promotor EZH2.