Os transtornos psiquiátricos apresentam altos níveis de comorbidade e sobreposição genética ^1,2. Métodos genômicos mostraram que mesmo para esquizofrenia e transtorno bipolar, dois transtornos são considerados etiologicamente distintos ³, a maioria do sinal genético é compartilhada ⁴. Além disso, análises recentes de distúrbios cruzados descobriram mais de uma centena de loci pleiotrópicos compartilhados em oito distúrbios ⁵. No entanto, o escopo completo da base genética compartilhada e específica do transtorno da psicopatologia permanece amplamente desconhecido. Aqui, abordamos essa lacuna triangulando um conjunto de análises genéticas estatísticas e genômicas funcionais de ponta aplicadas a 14 transtornos psiquiátricos com início na infância e na idade adulta (1.056.201 casos). Nossas análises identificam e caracterizam cinco fatores genômicos subjacentes a ⁶ que explicam a maioria da variância genética dos distúrbios individuais (66% em média) e estão associados a 268 loci pleiotrópicos. Observamos níveis particularmente altos de sobreposição política ⁷ e correlação genética local ⁸ e muito poucos loci específicos do transtorno ⁹ para dois fatores definidos por: (i) esquizofrenia e biologia transtorno polar (“fator SB”) e por (ii) depressão maior, PTSD e ansiedade (“fator internalizante”). No nível funcional, aplicamos vários métodos ^10-12, que demonstraram que o sinal genético compartilhado pelo fator SB foi substancialmente enriquecido em genes expressos em neurônios excitatórios, o fator internalizante estava associado à biologia dos oligodendrócitos enquanto. Em comparação, o sinal genético compartilhado entre todos os 14 distúrbios foi enriquecido para processos biológicos amplos (por exemplo, regulação da transcrição). Esses resultados indicam uma diferenciação crescente da função biológica em diferentes níveis de risco compartilhado de transtornos cruzados, desde uma vulnerabilidade bastante geral até vias mais específicas associadas a subconjuntos de transtornos. Essas observações podem informar uma nosologia psiquiátrica mais neurobiologicamente válida e implicar novas doenças em desenvolvimentos terapêuticos projetados para tratar apresentações comórbidas que ocorrem comumente.