A fibrilação atrial (FA), um distúrbio do ritmo cardíaco comum e clinicamente significativo, está associada à disbiose microbiana intestinal. No entanto, o papel preciso da microbiota e do metabolismo associado a essa condição permanecem obscuros. Por meio da análise integrada de coortes clínicas e vários modelos animais, identificamos um simbionte intestinal, Ruminococcus gnavus (R. gnavus), que suprime a ocorrência de FA e fibrose atrial ao produzir o ácido isovalérico de cadeia ramificada (IVA) derivado da leucina. A colonização por R. gnavus ou a suplementação de IVA exógeno reduziram a suscetibilidade à FA e melhoraram a remodelação atrial causada pela fibrose. Mecanicamente, R. gnavus metaboliza a leucina dietética em IVA por meio de sua enzima exclusiva 2-oxoisovalerato ferredoxina redutase γ (VoRC). O IVA derivado do microbioma ativo o receptor 109A acoplado à proteína G (GPR109A) nos cardiomiócitos atriais, inibindo a interleucina (IL) -6/transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), sinalizando a ativação e bloqueando a piroptose mediada pela gasdermina E (GSDME) por meio de um circuito de alimentação STAT3-GSDME. Esses resultados revelam que o metabolismo microbiano da leucina dietética e a produção de IVA desempenham papéis fundamentais na prevenção do início e progressão da FA.

Palavras-chave: GPR109A; GSDME; STAT3; fibrilação atrial; ácido isovalérico; microbiota; piroptose.

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O ácido isovalérico derivado da microbiota intestinal alivia a fibrilação atrial ao suprimir a piroptose dependente de GSDME

O ácido isovalérico derivado da microbiota intestinal alivia a fibrilação atrial ao suprimir a piroptose dependente de GSDME

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