O sistema de melanocortina regula centralmente a homeostase energética, com componentes chave como o receptor de melanocortina-4 (MC4R) e a adenilil ciclase 3 (ADCY3) nos cílios primários neuronais. Mutações em MC4R e ADCY3, bem como disfunção ciliar, levam à obesidade, mas como a sinalização da melanocortina funciona nos cílios ainda não está claro. Usando mutagênese germinativa aleatória de camundongos, identificamos duas mutações missense no receptor 45 acoplado à proteína G (Gpr45) que levam à obesidade por hiperfagia. O GPR45 foi expresso no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVH), onde se localizou nos cílios e recrutou Gα_s para aumentar o monofosfato de adenosina cíclico ciliar (cAMP) via ADCY3. O GPR45 co-localizou-se com MC4R nos cílios de PVH e promoveu a ativação ciliar do MC4R. A perda de GPR45 nos neurônios PVH ou MC4R⁺ causou obesidade. Essas descobertas estabelecem o GPR45 como um regulador chave do sistema ciliar de melanocortina, unindo MC4R e ADCY3.