Introdução: A hemorragia intracerebral (ICH) desencadeia uma resposta imune dinâmica envolvendo macrófagos. No entanto, a heterogeneidade funcional dessas células e os mecanismos pelos quais elas promovem o reparo permanecem obscuros. Embora tenha sido demonstrado que o neuropeptídeo CGRP modula os fenótipos de macrófagos em outros contextos patológicos, seu papel na recuperação da ICH e no reparo da substância branca permanece inexplorado.
Métodos: O sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) de células CD45 + de camundongos ICH (conjuntos de dados GSE167593 e GSE230414) identificou subconjuntos de macrófagos. Citometria de fluxo, imagem por tensor de difusão (DTI), ensaios comportamentais e imunofluorescência validaram a dinâmica de macrófagos e a integridade da substância branca (WM). As análises da medula óssea e do crânio rastrearam as origens dos macrófagos. O papel do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) foi testado por meio de administração intraperitoneal em camundongos ICH, com resultados avaliados por meio de transcriptômica, imagem ultraestrutural e recuperação funcional.
Resultados: scRNA-seq revelou acúmulo sustentado de macrófagos THBS1 + pós-ICH, correlacionando-se com o reparo de WM e recuperação neurológica. Esses macrófagos exibiram assinaturas de genes de pró-reparo e remielinização (por exemplo, Arg1, Tgm2). As células mieloides derivadas da medula óssea, particularmente as populações residentes no crânio, serviram como fonte primária de macrófagos THBS1 +. O CGRP, elevado nas meninges e na medula óssea após o ICH, impulsionou a polarização dos macrófagos em direção aos fenótipos THBS +. A administração de CGRP expandiu macrófagos positivos para THBS1 na medula óssea e no cérebro, melhorando a integridade da WM (difusividade radial reduzida, maior anisotropia fracionária) e a função sensório-motora. A análise ultraestrutural confirmou o aumento da regeneração da mielina (menor proporção g) em camundongos tratados com CGRP.
Conclusões: Este estudo identifica um eixo neuroimune em que o CGRP promove macrófagos THBS1 + derivados da medula óssea para facilitar o reparo da WM e a recuperação funcional após o ICH. O direcionamento da sinalização de macrófagos CGRP oferece uma estratégia terapêutica para melhorar a recuperação em lesões cerebrais hemorrágicas.
Informações complementares: A versão online contém material suplementar disponível em 10.1186/s12974-025-03483-7.
Palavras-chave: Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); hemorragia intracerebral (ICH); macrófago; eixo neuroimune; THBS1; reparo da substância branca.
