O adenocarcinoma pulmonar (LUAD) apresenta acentuada heterogeneidade intratumoral com padrões histológicos distintos. O padrão sólido que representa o LUAD pouco diferenciado está ligado ao mau prognóstico e à resistência terapêutica. Para descobrir os mecanismos subjacentes, integramos o sequenciamento de RNA em massa e de célula única e identificamos um enriquecimento preferencial de macrófagos associados ao tumor (TAMs) que expressam interleucina 4 induzida por 1 (IL4I1) e fibroblastos associados ao câncer miofibroblástico que expressam triptofano 2,3-dioxigenase (TDO2) em um padrão sólido do LUAD. A transcriptômica espacial revela sua co-localização no estroma peritumoral, formando um nicho imunologicamente excluído. Mecanicamente, o TDO2+ MyCAFS promoveu a diferenciação de monócitos em IL4I1+ TAM por meio do eixo receptor de hidrocarboneto quinurenina-aril (AhR). As paisagens metabolômicas do triptofano confirmam que IL4I1+ TAMs e TDO2+ MyCAFs aumentam a degradação do triptofano e o acúmulo de ligantes AhR (por exemplo, quinurenina, indol-3-carboxaldeído), contribuindo para a exaustão das células T CD8+ e resistência terapêutica anti-PD-1. IL4I1+ TAMs e TDO2+ MyCAFs de forma média compatível com resistência à ferroptose por meio de AHR-NRF2-GPX4-SLC7A11. Notavelmente, o antagonista AhR CH-223191 restaura a sensibilidade à ferroptose das células tumorais. Uma terapia tripla combinando CH-223191, indutor de ferroptose (imidazol cetona erastina ou RSL3) e agente anti-PD-1 demonstra eficácia e segurança superiores in vivo. Juntos, nossos resultados demonstram que IL4I1+ TAMs e TDO2+ MyCAFs estabelecem sinergicamente um nicho imunossupressor e resistente à ferroptose via sinalização AhR em LUAD predominantemente sólido e oferecem estratégias terapêuticas promissoras para reprogramar o microambiente tumoral.

Palavras-chave: fibroblastos associados ao câncer ; ferroptose; subtipos histológicos; adenocarcinoma pulmonar; microambiente tumoral; macrófagos associados a tumores.

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Macrófagos IL4I1+ e miofibroblastos TDO2+ impulsionam a imunossupressão mediada por AHR e a resistência à ferroptose no adenocarcinoma pulmonar sólido predominante

Macrófagos IL4I1+ e miofibroblastos TDO2+ impulsionam a imunossupressão mediada por AHR e a resistência à ferroptose no adenocarcinoma pulmonar sólido predominante

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