Histórico: Identificar populações de alto risco de câncer colorretal (CRC) é fundamental para um rastreamento preciso. Este estudo teve como objetivo desenvolver um novo modelo de predição de risco usando biomarcadores de metilação do DNA sanguíneo para identificar indivíduos com alto risco de neoplasias colorretais.
Métodos: A fase de descoberta do biomarcador envolveu 106 amostras (56 adenomas avançados e 50 controles saudáveis) coletadas da coorte de triagem TARGET-C entre maio de 2018 e maio de 2021, que foram analisadas usando o chip Illumina Infinium MethylationEpic v2.0, e 72 amostras (22 CRC, 20 adenomas avançados e 30 controles saudáveis) coletadas de coortes clínicas entre julho de 2023 e julho de 2024, que foram analisadas usando sequenciamento de representação de bissulfito reduzido (ERVAS). Posições diferencialmente metiladas (DMPs) e regiões (DMRs) foram identificadas e validadas de forma independente em 147 amostras (48 CRC, 50 adenomas avançados e 49 controles saudáveis) coletadas de uma coorte clínica independente entre junho de 2022 e maio de 2024 usando sequenciamento de bissulfito direcionado (TBS). Um modelo de predição com vários marcadores foi construído usando regressão logística, e seu desempenho diagnóstico foi avaliado por meio da análise da curva de características operacionais do receptor (ROC).
Resultados: No conjunto de descobertas, 48 DMPs e 74 DMRs foram identificados, exibindo diferenças significativas entre CRC/adenomas avançados e controles saudáveis. Destes, três DMPs e 11 DMRs foram validados com sucesso no conjunto independente usando TBS. Por meio de abordagens de aprendizado de máquina, cinco marcadores de metilação estáveis foram identificados e incorporados a um modelo de predição com vários marcadores. Este modelo demonstrou excelente desempenho diagnóstico para detectar neoplasias colorretais, com uma área sob a curva (AUC) de 0,85 (intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,74-0,94), superando a pontuação do estilo de vida tradicional (AUC = 0,55, IC 95%: 0,46-0,68). A combinação de marcadores de metilação com escores de estilo de vida melhorou ainda mais a precisão do diagnóstico, atingindo uma AUC de 0,89. As análises de enriquecimento da Gene Ontology (GO) e da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto (KEGG) dos marcadores significativos indicaram seu envolvimento na tumorigênese por meio de vias que regulam os processos de desenvolvimento, ativação transcricional e sinalização relacionada ao câncer.
Conclusões: Os marcadores de metilação do DNA de leucócitos sanguíneos mostram um potencial significativo para identificar populações de alto risco para CRC. Os marcadores identificados podem contribuir para o desenvolvimento de ferramentas novas e eficazes para a triagem de CRC, facilitando estratégias de triagem de precisão.
Palavras-chave: Adenomas avançados; Câncer colorretal; biomarcadores de metilação do DNA; Modelo de predição de risco.
