Geração in vivo de macrófagos CAR por meio do sistema de entrega de células-tronco mesenquimais enucleadas para terapia de glioblastoma

Geração in vivo de macrófagos CAR por meio do sistema de entrega de células-tronco mesenquimais enucleadas para terapia de glioblastoma

Geração in vivo de macrófagos CAR por meio do sistema de entrega de células-tronco mesenquimais enucleadas para terapia de glioblastoma

Categorias selecionadas:
  • macrófagos CAR
  • sistemas de entrega de células enucleadas
  • direcionamento de macrófagos
Publicado por PubMed

O glioblastoma multiforme (GBM) é um dos tumores intracranianos mais agressivos para os quais não há tratamento efetivo. As terapias com macrófagos receptores de antígeno químico (CAR-M) demonstraram uma eficácia terapêutica impressionante em tumores sólidos; no entanto, o custo e o rigor associados à fabricação ex vivo de macrófagos projetados podem ser proibitivos. Aqui, utilizamos células-tronco mesenquimais enucleadas (MSCs) como veículos para a entrega direcionada de plasmídeo codificador de CAR para reprogramar microglias/macrófagos associados ao glioma (GAM), alcançando assim a preparação de CAR-M in vivo. Especificamente, observamos que as células enucleadas mantiveram a função principal da organela e a integridade da membrana e se hospedaram ativamente no tecido de glioma. Curiosamente, as MSCs enucleadas sofreram apoptose intrínseca devido à ausência do núcleo, que posteriormente desencadeou a endocitose específica de macrófagos, alcançando assim a entrega precisa de plasmídeos CAR ao GAM. Em comparação com as nanopartículas lipídicas, essa estratégia gerou especificamente números suficientes de CAR-M in glioma situ para alcançar a terapia com GBM. Além disso, esse processo alterou os perfis das células imunes dentro do tumor, aumentando as células T citotóxicas e os macrófagos do tipo M1 com atividade antitumoral. Quando combinado com terapias de bloqueio de CD47, o crescimento do tumor foi completamente suprimido no modelo de camundongo ortotópico GBM, resultando em uma taxa de sobrevivência de 90 dias de 83%. Coletivamente, nossa estratégia fornece uma tecnologia de plataforma viável para a geração de CAR-M in vivo, que deverá fornecer uma abordagem para a terapia GBM.

Palavras-chave: macrófagos CAR ; sistemas de entrega de células enucleadas; glioblastoma; direcionamento de macrófagos.

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