A prevenção da parada cardíaca (CA) continua sendo um obstáculo substancial para a saúde pública global. Embora a dislipidemia e a insuficiência de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) sejam fatores contribuintes reconhecidos para doenças cardiovasculares (DCV), sua relação causal com o risco de CA ainda é incerta. Aqui, exploramos essas correlações e identificamos possíveis alternativas terapêuticas para a prevenção da CA por meio da randomização mendeliana (MR). Os métodos de análise de RM com duas amostras e multivariáveis foram conduzidos para avaliar como as características lipídicas séricas e 25 (OH) D influenciam a suscetibilidade de desenvolver CA. No total, nove mil novecentos e oitenta e oito participantes do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) se empenharam em validar a relação entre as concentrações de 25 (OH) D e a mortalidade cardiovascular em indivíduos com dislipidemia. A integração da RM com a análise do locus de características quantitativas de expressão (eQTL) permitiu a identificação de alvos drogáveis, e o docking molecular foi usado para rastrear moléculas pequenas, que foram posteriormente validadas em modelos animais. Os resultados da ressonância magnética revelaram que níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e apolipoproteína B (ApoB), bem como triglicérides (TGs), contribuíram significativamente para um risco aumentado de CA (p < 0,05). Por outro lado, maiores quantidades de apolipoproteína A1 (ApoA1), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e 25 (OH) D contribuíram causalmente para uma diminuição do risco de CA (p < 0,05). Uma relação causal bidirecional foi observada entre os níveis de LDL-C, TG, ApoB e 25 (OH) D. A mediação por RM sugere que a dislipidemia e o baixo status de 25 (OH) D podem potencialmente elevar o risco de CA por meio de vias que envolvem infarto do miocárdio, diabetes e hipertensão. Os dados do NHANES confirmaram que 25 (OH) D mais estavam associados à diminuição do risco de morte por todas as causas e por DCV entre aqueles com dislipidemia (p < 0,01). Notavelmente, a cromocaixa 6 (CBX6), associada negativamente ao risco de CA (OR = 0,87, IC 95%: 0,78-0,99, p = 0,029), foi determinada como um alvo tanto da sanguinarina quanto da licorina, o que melhorou os perfis lipídicos e 25 (OH) D em camundongos. Em conclusão, a dislipidemia e o baixo status de 25 (OH) D estão causalmente relacionados ao risco de CA, parecem interagir e sua coexistência pode conferir um maior risco de mortalidade por DCV. Compostos direcionados a genes específicos podem melhorar a dislipidemia e elevar os níveis de 25 (OH) D, exibindo assim potenciais efeitos terapêuticos para prevenir a CA. Em geral, este estudo aprimora nossa compreensão dos mecanismos subjacentes que ligam a dislipidemia, a deficiência de 25 (OH) D e CA e oferece novas perspectivas de prevenção.
Palavras-chave: Randomização mendeliana; parada cardíaca; dislipidemia.
