O edema vasogênico, causado pela ruptura da barreira hematoencefálica (BBB), é um fator patológico significativo no edema cerebral de alta altitude (HACE). Devido à rápida progressão e à alta taxa de mortalidade da HACE, o tratamento profilático é importante. Os exossomos de células-tronco mesenquimais (MSC-EXO) estão sendo cada vez mais usados no reparo de lesões teciduais, e pesquisas sugerem que o condicionamento apropriado pode aumentar a eficácia direcionada da terapia com exossomos. Nossos experimentos in vitro revelaram que a hipóxia pré-condicionada MSC-EXO (H-EXO) superou significativamente a MSC-EXO normóxica (N-EXO) em vários aspectos de proteção. Especificamente, o H-EXO demonstrou maior capacidade de mitigar a angiogênese aberrante induzida por hipóxia, manter a viabilidade das células endoteliais vasculares e suprimir o acúmulo de ROS e a sinalização apoptótica sob estresse hipóxico. A investigação mecanística identificou a carga miR-125A-5p em H-EXO como um mediador chave de inibição direcionada de RTEF-1 durante a exposição hipóxica. Em estudos in vivo correspondentes, a administração de H-EXO atenuou efetivamente a angiogênese patológica induzida por HACE, mantendo marcadores cruciais da homeostase vascular. Os efeitos terapêuticos se manifestaram por meio de três aspectos principais: 1) regulação negativa da hiperexpressão de RTEF-1/VEGF, 2) modulação da expressão de VE-caderina, SMA e PDGFRα + β para preservar a integridade do BBB e 3) proteção simultânea das funções neurovasculares contra danos induzidos por HACE. Esta investigação elucida o eixo miR-125a-5p/RTEF-1 como o mecanismo central pelo qual o pré-condicionamento hipóxico aumenta as propriedades protetoras endoteliais do MSC-EXO. Nossas descobertas estabelecem o potencial terapêutico multimodal do H-EXO, demonstrando sua capacidade de inibir simultaneamente a angiogênese patológica, restaurar a função BBB e proteger o tecido neural sob condições de estresse hipóxico. O estudo elucida os principais mecanismos subjacentes à prevenção clínica e ao tratamento da HACE, delineando os mecanismos preventivos do H-EXO contra a lesão cerebrovascular induzida por hipóxia.
Palavras-chave: Edema cerebral de alta altitude; exossomos pré-condicionados por hipóxia; recuperação neurológica; células endoteliais vasculares; miR-125a-5p.
