O impacto de estressores exógenos, como quimioterapias contra o câncer, na integridade genômica e na dinâmica clonal da hematopoiese normal não está bem definido. Conduzimos o sequenciamento do genoma completo em 1.276 colônias de células-tronco hematopoéticas e progenitoras (HSPC) derivadas de uma única célula de dez pacientes com mieloma múltiplo tratados com quimioterapias e seis doadores normais. O tratamento com melfalano aumentou significativamente a carga mutacional, produzindo uma assinatura mutacional distinta, enquanto outros agentes quimioterápicos tiveram efeitos mínimos. Consequentemente, a diversidade clonal e a arquitetura das HSPCs pós-tratamento se assemelham às observadas em idosos normais, particularmente por meio da progressão da hematopoiese oligoclonal, sugerindo que a quimioterapia acelera o envelhecimento clonal. A análise filogenética integrada de amostras combinadas de neoplasia mieloide relacionada à terapia rastreou sua origem clonal até um único clone de HSPC entre vários clones concorrentes, apoiando um modelo de transformação oligoclonal em monoclonal. Essas descobertas ressaltam a necessidade de mais pesquisas sistemáticas sobre as consequências hematológicas de longo prazo da quimioterapia do câncer.