Introdução: A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia maligna altamente heterogênica, apresentando desafios significativos na previsão precisa do prognóstico do paciente. A desregulação do estresse do retículo endoplasmático (ER) e a resistência à morte celular programada (PCD) são características das células AML. No entanto, o significado prognóstico da interação entre o estresse ER e as vias de morte celular na LMA permanece amplamente inexplorado.
Métodos: Analisamos o sequenciamento de RNA e os dados clínicos de 887 pacientes com LMA em 4 coortes para desenvolver um índice de morte celular relacionado ao estresse do ER (ERCDI) usando 10 algoritmos de aprendizado de máquina com 117 combinações exclusivas. Análises de sobrevivência e de curva característica operacional do receptor (ROC) dependentes do tempo foram realizadas para avaliar a eficácia do modelo. As características clínicas, o microambiente imune tumoral e as diferenças de sensibilidade aos medicamentos entre os grupos de alto e baixo risco também foram analisados. O banco de dados CMap foi usado para identificar possíveis medicamentos terapêuticos. Experimentos in vitro e in vivo, incluindo CCK-8, formação de colônias, citometria de fluxo, ensaios Transwell e modelos de xenoenxerto em camundongos, foram conduzidos para avaliar os efeitos dos genes alvo e dos medicamentos candidatos.
Resultados: O ERCDI demonstra um forte desempenho prognóstico e preditivo para o prognóstico em pacientes com LMA. Além disso, o ERCDI previu efetivamente os resultados da imunoterapia e da quimioterapia e foi associado às características imunológicas dos diferentes grupos de risco. A proteína transcrição 4 induzível por danos no DNA (DDIT4), um gene chave associado ao ERCDI, está relacionada ao mau prognóstico em pacientes com LMA com alta expressão. Além disso, a eliminação do DDIT4 inibiu significativamente a proliferação de células AML, induziu a apoptose celular e promoveu a parada do ciclo celular. A cetocina foi posteriormente identificada como um composto candidato para o tratamento da LMA. Experimentos subsequentes sugeriram que a combinação de cetocina e venetoclax é uma estratégia terapêutica potencialmente promissora para a LMA.
Conclusão: O ERCDI fornece recomendações personalizadas de avaliação de risco e tratamento para pacientes individuais com LMA. O uso combinado de cetocina e venetoclax pode ser potencialmente reutilizado para a terapia de LMA.
Palavras-chave: Leucemia mielóide aguda; Quetocina; Terapia combinada; DDIT4; estresse ER; Aprendizado de máquina; Morte celular programada; Venetoclax.
