A terapia quimiodinâmica (CDT) baseada em espécies reativas de oxigênio (ROS) e a terapia sonodinâmica (SDT) têm despertado interesses significativos em tratamentos tumorais avançados. No entanto, sua eficácia terapêutica é severamente prejudicada pela hipóxia tumoral e pela glutationa antioxidante superexpressa (GSH) no microambiente tumoral (TME). Motivados pelo conceito de nanomedicina baseada em coordenação de metais, propusemos uma estratégia inovadora para terapia tumoral sinérgica adaptada ao TME. Aqui, desenvolvemos um nanossistema multifuncional de entrega direcionada baseado no nanorreator em cascata BT @M /T @T (Cu) GH carregado com tirapazamina (TPZ) para aumentar a eficácia sinérgica de CDT, SDT, quimioterapia (CT) e terapia da fome (ST) contra o câncer de mama. O nanorreator projetado racionalmente foi construído por meio da conjugação covalente da glicose oxidase (GOx) em nanopartículas BT @M /T @T (Cu) carregadas com TPZ, em que a rede formada de ácido tânico/cobre (Ⅱ) (T (Cu)) serviu como a “nanoválvula” para as nanopartículas BT @M /T. A funcionalização da superfície com ácido hialurônico (HA) permitiu que as nanopartículas BT @M /T @T (Cu) atingissem efetivamente os tumores mamários 4T1 superexpressos de CD44 por meio de direcionamento passivo e efeito de direcionamento ativo, ao mesmo tempo em que mitigavam a citotoxicidade em relação às células/tecidos normais. Após o acúmulo tumoral bem-sucedido, as nanopartículas de BT @M /T @T (Cu) GH foram desmontadas dependente do pH e liberaram TPZ, cu²⁺ e GOx, iniciando uma cascata de funções terapêuticas integradas, incluindo interrupção do equilíbrio redox, inanidade, citotoxicidade oxidativa e quimiotoxicidade ativada por hipóxia. Quando expostas à irradiação de ultrassom (US), as nanopartículas BT @M /T @T (Cu) GH demonstraram capacidade de sonossensibilização, gerando oxigênio único substancial (¹O₂) por meio de processos de transferência de energia. Devido a todas essas características proeminentes, a nanomedicina tudo-em-um exibiu significativa morte celular apoptótica e notável erradicação tumoral in vivo, por meio de combinação sinérgica de ST baseada em GOX, CDT autoamplificada, CT ativada por hipóxia e SDT ativada por US. Além disso, a administração de BT @M /T @T (Cu) GH teve efeitos insignificantes no crescimento normal. Em conjunto, este trabalho estabelece um nanosistema versátil baseado em tio₂ que integra o direcionamento tumoral e a terapia sinérgica multimodo do câncer de mama, oferecendo uma nova estratégia para o tratamento altamente eficaz e preciso de doenças malignas.

Palavras-chave: Nanossistema integrado tudo-em-um; liberação controlável de fármacos; terapia sinérgica do câncer ativada por hipóxia; coordenação de metais; administração de medicamentos direcionados ao tumor.