Introdução: O câncer colorretal (CRC) é uma das principais causas de mortalidade relacionadas ao câncer em todo o mundo. O uso de poliquimioterapias sequenciais melhorou a sobrevida de pacientes com doença metastática avançada. No entanto, as taxas de sobrevivência alcançadas são baixas e os efeitos colaterais relacionados à quimioterapia são significativos. Portanto, terapias novas, eficientes e toleráveis são urgentemente necessárias. Neste estudo, investigamos a eficácia da inibição farmacológica da quinase 4/6 dependente da ciclina D (CDK) e exploramos a relevância do p16 como preditor de suscetibilidade à terapia com CDK 4/6.
Materiais e métodos: Os inibidores CDK 4/6 foram avaliados em linhagens celulares nativas e resistentes a FOLFOX ou ribociclina, carcinoma hepatocelular (HCC) e câncer de mama (BC) usando viabilidade, formação de colônias e citometria de ensaios baseados em fluxo (FC). O Western blotting foi empregado para avaliar a expressão de Rb e membros da família INK4. A eliminação de CDK4/6 baseada em siRNA foi usada para obter informações sobre os mecanismos de ação ou resistência. O tecido de 185 pacientes com CRC foi examinado quanto à expressão de p16 e sua relevância para a sobrevida global e livre de progressão. A relevância prognóstica dos dados de expressão de mRNA do inibidor de quinase 2 A dependente de ciclina (CDKN2A) foi derivada dos dados do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA).
Resultados: O ribociclib demonstra efeitos antitumorais significativos em várias linhas celulares CRC, HCC e BC, semelhantes a dois outros inibidores CDK4/6 aprovados (palbociclib e abemaciclib). Linhas celulares resistentes à ribociclina (Hep-3B, HCC-1937 e BT-549) exibiram maior expressão de p16 em comparação com as linhas celulares sensíveis à ribociclina. Em linhagens celulares sensíveis à ribociclina, a inibição de CDK4/6 levou à parada da fase G1, enquanto as células resistentes não exibiram tais efeitos. Um fenótipo semelhante pode ser observado após a eliminação de CDK4/6 baseada em siRNA duplo em linhas de células HuH-7 sensíveis à ribociclina e Hep-3B resistentes à ribociclina. Todas as linhas celulares CRC testadas mostraram sensibilidade à ribociclina, incluindo a linha celular SW620 resistente ao Folfox. A baixa expressão de mRNA de CDKN2A (p16) foi associada a um prognóstico favorável em pacientes com CRC. Nenhuma significância prognóstica foi encontrada para a expressão da proteína p16 em uma coorte de CRC em estágio inicial (n = 185).
Conclusão: O ribociclibe demonstra efeitos antitumorais significativos em um grande painel de linhas de células cancerosas e modelos quimiorresistentes, especialmente em CRC. A resistência à ribociclina está associada à alta expressão de p16, que é um marcador prognóstico negativo para pacientes com CCR. Nossas descobertas destacam o p16 como um biomarcador promissor para prever a responsividade do ribociclíbe e enfatizam a necessidade de mais estudos mecanísticos e abordagens de terapia combinada para superar a resistência em pacientes com p16high.
Palavras-chave: Inibição de CDK4/6; câncer colorretal; expressão de p16.
