As mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) são os principais fatores de iniciação e recorrência do câncer de pulmão. As células cancerosas passam por transformação em um estado persistente reversível tolerante a medicamentos (DTP) antes do desenvolvimento de resistência contra inibidores da EGFR-tirosina quinase (TKIs). Duas células de câncer de pulmão DTP com diferentes capacidades proliferativas são estabelecidas e identificadas a dipeptidil peptidase 4 (DPP4) como um potencial alvo terapêutico. As células DTP dependem principalmente da fosforilação oxidativa, que é acompanhada pela regulação positiva do metabolismo dos ácidos graxos. Mecanicamente, o DPP4 facilita a absorção de ácidos graxos via carnitina palmitoil transferase 1a (CPT1A) e aumenta a oxidação dos ácidos graxos. Além disso, a via de sinalização da proteína quinase quinase ativada pelo mitógeno DPP4 (MEK) - fator nuclear relacionado ao eritróide-2 (Nrf2) mantém a função mitocondrial ao ativar a via antioxidante. A combinação de osimertinibe e sitagliptina, um inibidor da DPP4, não apenas suprimiu a progressão tumoral, mas também reduziu o número de células tumorais residuais e reduziu a doença residual mínima. Notavelmente, essa terapia combinada reduziu significativamente as taxas de recorrência e estendeu a sobrevida de camundongos portadores de tumor em comparação com as monoterapias. O estudo fornece novos insights sobre as adaptações metabólicas das células de câncer de pulmão DTP em resposta aos EGFR-TKIs, oferecendo novas estratégias terapêuticas para atingir essas células persistentes.

Palavras-chave: DPP4; DTP; EGFR‐TKI; OXPHOS; câncer de pulmão.